圍術期質子泵抑製劑預防應激性潰瘍的用藥情況分析

區林華 鄧曉鋒

茂名市電白區人民醫院藥劑科，廣東茂名 525400

【摘要】目的分析醫院外科圍術期使用質子泵抑製劑（PPIs）預防應激性潰瘍（SU）情況，為臨床合理用藥提供參考。方法隨機抽取2016年9至11月茂名市電白區人民醫院外科5個科室共270份手術出院病歷，調查每份病歷圍術期使用PPIs預防SU用藥情況，分析用藥合理性。結果270份病歷中138份使用 PPIs預防SU，使用率為51.1%；使用PPIs預防SU病歷中，50.0%（69/138）患者預防用藥無明確指征；PPIs 預防用藥患者的高危風險因素主要為高齡≥65 歲、多發性創傷、複雜手術；藥物選擇以注射用奧美拉唑為主，佔88.6%（140/158）；給葯途徑以靜脈滴注為主，佔98.1%（155/158）；給葯頻次以每天1次為主，占 76.6%(121/158)；PPIs 預防SU的平均療程為5.5 d。結論該院外科圍術期使用PPIs預防SU用藥中，仍存在一些不合理用藥現象。醫院宜制訂外科圍術期PPIs預防SU用藥標準，以規範臨床用藥，進一步促進 PPIs 合理使用。

【關鍵詞】圍術期；質子泵抑製劑；應激性潰瘍；合理用藥

應激性潰瘍（stress ulcer,SU）是指機體在各類嚴重創傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態下，胃腸道黏膜發生糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可並發消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病程度加重，增加病死率[1]。各種困難、複雜手術是誘發SU的最常見應激源，醫院外科系統常在圍術期使用藥物來預防手術患者發生SU。質子泵抑製劑（Proton Pump Inhibitors,PPIs）可通過抑制H+/K+-ATP酶活性，阻斷胃酸分泌，作用強而持久，降低SU相關出血風險的效果明顯優於耐H2-受體拮抗劑（H2-RA），已成為預防SU的首選藥物[2]。隨著PPIs在外科圍術期預防SU的使用擴大，一些不合理用藥現象日益凸現。本研究就圍術期使用PPIs預防SU的用藥情況進行分析，現報道如下。

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資料與方法

1.1 一般資料

從茂名市電白區人民醫院藥劑科信息管理系統篩選出2016年9—11月外科系統所有手術出院患者病歷，按計劃從外科系統5個主要科室（骨一科、骨二科、泌尿外科、神經外科、普通外科）每科室隨機抽取手術出院病歷60份，因神經外科在該時間段內手術病例只有30例，故總共抽取手術出院病歷270份。抽取的病例剔除入院診斷有消化系統相關性疾病，或入院後24 h內出現消化性潰瘍出血、穿孔並需PPIs治療的病例[3]，以其他合適病例替代。

1.2 研究方法

逐份查閱270份抽取的手術出院患者電子病歷，記錄每份病歷相關信息，包括患者性別、年齡、臨床診斷、手術名稱、手術持續時間、是否有患SU高危風險因素，PPIs種類、劑型、用藥時機和途徑、用法用量、溶媒、用藥療程等。

1.3 觀察指標

主要以《中華醫學雜誌》編輯委員會推薦的《應激性潰瘍防治專家建議》（2015 版）、中華醫學會外科學分會的《應激性黏膜病變預防與治療——中國普通外科專家共識（2015）》和中國醫院協會葯事管理專業委員會組織編寫的《質子泵抑製劑臨床應用的藥學監護》等和PPIs藥品說明書為參考依據，制訂圍術期PPIs 預防SU的用藥合理性評價標準。

1.3.1 PPIs預防用藥指征[1,4-6]

有下列一項嚴重危險因素的高危人群需使用PPIs預防預防SU發生。嚴重危險因素：機械通氣＞48 h；凝血機制障礙（血小板＜50×109/L，國際標準化比值＞1.5，或部分凝血酶原時間＞正常值2倍）；消化道出血史；嚴重顱腦脊髓損傷（格拉斯哥昏迷評分≤10分）；嚴重燒傷（燒傷面積＞30%）；多發性創傷（創傷評分≥16分）；複雜手術（器官移植、手術時間＞3 h等）；肝腎功能衰竭；灌注不足（敗血症、休克等）；急性呼吸窘迫綜合征；長期腸外營養；心腦血管意外；男性高齡伴潰瘍史；嚴重心理應激等。有以下情形也可考慮預防用藥：高齡≥65歲、腸梗阻、多器官功能衰竭。有兩項以下潛在危險因素的可使用PPIs預防用藥，潛在危險因素：重症加強護理病房（ICU）住院時間＞1周；隱血陽性＞3 d；合用大量糖皮質激素（劑量相當於＞氫化可的松 250 mg/d）；合用非甾體抗炎藥物。

1.3.2 給葯途徑和劑量[1-2,5]

存在一個高危因素的圍術期患者，建議口服PPIs即可，推薦劑量：奧美拉唑，20～40 mg/次，1次/d；蘭索拉唑，30 mg/次，1次/d；泮托拉唑，40 mg/次，1次/d；對於不能經口服途徑給葯或情況緊急患者，可靜脈途徑給葯，劑量和用法同上。對於存在兩個以上高危因素的危重患者，推薦PPIs靜脈給葯，使胃內 pH值迅速上升到4以上，至少連續用藥3 d，PPIs推薦劑量：奧美拉唑，40 mg/次，2次/d；蘭索拉唑，30 mg/次，2次/d；泮托拉唑，40 mg/次，2次/d。

1.3.3 用藥時機和療程[2,5]

對擬行重大手術、術後可能並發SU患者，可在術前1周開始口服PPIs或H2-RA以提高胃內pH值。PPIs 預防SU停葯指征：待患者病情穩定、臨床癥狀開始好轉、可耐受腸內營養或已進食，或轉入普通病房後可逐漸停葯。

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結果

2.1 患者一般情況

抽取的270份外科手術患者出院病歷中，138份病歷使用PPIs預防SU，佔51.1%。在預防應用PPIs的138例患者中，男96例，女42例；年齡10～90歲，平均（50±23）歲；平均住院時間為（20±5）d。

2.2 各科室使用PPIs預防SU情況

138 例使用PPIs預防SU的手術患者中，69例有PPIs預防用藥有指征，各外科科室使用PPIs預防SU 基本情況見表1。

2.3 有指征PPIs預防用藥患者的高危風險因素

69例有指征使用PPIs預防SU的手術患者中，60例患者只有一個高危風險因素，其餘9例患者同時有兩個高危風險因素，故高危風險因素總數為78個。有指征PPIs預防用藥患者的主要高危風險因素為高齡≥65歲，見表2。

2.4 PPIs種類及用法用量

138例使用PPIs預防SU的手術患者中，17例患者用藥期間對PPIs用藥方案進行了調整，其中3例患者的 PPIs 用藥方案進行了兩次調整，或更換PPIs品種，或調整PPIs劑量，或更改給葯途徑，或調整給葯頻次等，故本研究中PPIs預防SU用藥方案總例次為158例次。各外科科室預防手術SU的PPIs種類及用法用量見表3。

2.5 給葯途徑和溶媒

158 例次PPIs預防SU用藥方案中，給葯途徑為靜脈滴注155例次，佔98.1%；靜脈推注1例次，佔0.6%；口服2例次，佔1.3%。在155例次靜脈滴注途徑給藥方案中，149例次選擇0.9%氯化鈉注射液100 ml 為溶媒，6例次選擇0.9%氯化鈉注射液250 ml。1例次靜脈推注選擇0.9%氯化鈉注射液20 ml為溶媒。

2.6 用藥時機和療程

138例使用PPIs預防SU手術患者中，48例患者術前即開始使用 PPIs，均為靜脈途徑給葯；其餘90例患者術後才使用 PPIs。138例使用PPIs預防SU手術患者的葯時機和療程見表4。

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討論

3.1 PPIs 預防用藥指征

國外研究報道表明，約6%危重患者會發生不同程度的SU，其中15%～50%表現為隱性出血，5%～25%為顯性出血，0.6%～5.0%為大出血；近年來，SU的發生率逐漸降低，但出血患者的病死率仍然較高[4]。因此，對於伴有高危風險因素和可能因手術創傷應激而發生 SU 的圍術期患者，採取適當預防措施如使用 PPIs，可降低SU出血風險發生，提高圍術期安全性，縮短住院時間，降低醫療費用。

但圍術期使用PPIs預防SU針對的患者為具有高危風險因素或行重大手術，不宜常規使用。一般手術後，若無需禁食且不伴有SU高危風險因素，則不建議預防性使用 PPIs。如一些甲狀腺病損切除術、腹股溝斜疝修補術、頭面頸皮膚皮下組織傷口切除性清創術、經腹腔鏡膽囊切除術、尺骨骨折切開複位內固定術、鎖骨骨折切開複位內固定術、股骨內固定裝置去除術、鎖骨內固定裝置去除術等擇期手術，均為一般手術，術後無需禁食，均無SU高危風險因素，也無相關性消化系統疾病史和癥狀體征，術前或術後防性使用注射用PPIs，均屬無明確指徵用葯。

PPIs 預防用藥過度使用，不僅會增加藥物不良反應發生風險，浪費醫療資源，而且會增加患者的經濟負擔。因此，醫務人員應術前對手術患者發生SU的危險因素進行評估，預測SU發生風險，嚴格掌握PPIs預防用藥指征，避免不合理濫用。

3.2 PPIs種類和用法

由表3數據可知，我院外科PPIs預防用藥選擇基本以奧美拉唑注射劑為主，泮托拉唑注射劑、蘭索拉唑注射劑和PPIs片劑的選用次數則極少，這可能與醫師經驗用藥和用藥傾向有關。蘭索拉唑注射劑可能因價格偏高，醫師很少選用。泮托拉唑注射劑藥物相互作用優勢相對較少，臨床選葯時應予以關注。PPIs主要經肝臟細胞色素P50酶系代謝，主要同工酶為CYP2C19和CYP3A4；同時，PPIs具有抑制肝葯酶作用，與經相同途徑代謝的其他藥物可能存在潛在相互作用。例如奧美拉唑可減少苯妥英、華法林、卡馬西平等消除[7]，造成後者在體內蓄積，增加不良反應。泮托拉唑由於與CYP2C19和CYP3A4親和力低，且存在Ⅱ相代謝途徑，因此泮托拉唑與其他經細胞色素P50酶系代謝藥物相互作用較少。在PPIs與其他藥物的相互作用中，奧美拉唑發生率最高，泮托拉唑發生率最低。因此，當患者尤其是老年患者需要合併使用其他多種藥物時，為避免潛在的不良相互作用，建議可優先考慮選擇泮托拉唑作為SU預防用藥[8]。

圍術期使用PPIs預防SU，應根據患者原發疾病嚴重程度、SU高危因素、合併用藥、能否口服給葯等情況，選擇預防藥物種類、劑量、給葯途徑和給葯頻次。藥物預防SU的目標是控制胃內pH值≥4[4]，使胃蛋白酶失活甚至被破壞，才能達到較理想的防治效果[9]。從藥效學角度講，標準劑量PPIs一次給葯藥效可維持14～18 h，對於一般的SU，每天1次給葯即可滿足預防需要[10]。給葯途徑方面，PPIs注射劑與 PPIs 口服劑相比，兩者半衰期相似，注射劑的優勢在於起效時間較快，但對胃內pH值的控制效果兩者相似[11]。所以，對於存在一個高危因素的圍術期患者，PPIs口服給葯、每天1次即可；患者不能口服用藥時，方可考慮靜脈給葯。對於存在兩個以上高危因素的危重患者，則推薦PPIs每天2次、靜脈途徑給葯，以促使胃內pH值迅速上升至4以上，充分發揮防治作用。

由表2可知，本研究中使用PPIs預防SU的138例手術患者中，僅9例患者具有兩個以上SU高危因素，原則上只有該9例手術患者有指征使用 PPIs每天2次靜脈給葯。而研究結果顯示，給葯途徑方面，使用 PPIs 預防SU的158例次用藥方案中，156例次為靜脈途徑給葯，只有2例次PPIs為口服給葯；給葯頻次方面，158例次 PPIs預防SU用藥方案中，121例次給葯頻次為每天1次，37例次給葯頻次為每天2次。由此可見，該院外科圍術期在PPIs預防SU的藥物選擇、給葯途徑和給葯頻次等方面，均存在較大可優化或改進空間。

3.3 用藥時機和療程

對擬行重大手術、術後可能並發SU患者，可在術前口服PPIs或H2-RA以提高胃內pH值。本研究中，138例使用PPIs預防SU的手術患者中，僅48例患者在術前開始預防用藥，且均為靜脈給葯，與相關權威指南共識不符。提示圍術期雖然部分患者術前已使用PPIs預防SU，但忽視口服給葯，傾向靜脈途徑給葯，其可增加患者醫療費用和靜脈給葯不良反應發生風險。

一般於危重疾病發生後3～5 d內發生SU，少數可延遲至2周左右。目前國內外尚無明確PPIs預防SU停葯指征。本研究結果顯示，該院外科圍術期使用PPIs預防SU的用藥時間最短為1 d，最長為25 d，平均為5.5 d，用藥療程基本合理。但該院一些骨科患者沒有禁食，大部分禁食6～8 h後改為半流質飲食或普通飲食，禁食時間短，其術後是否有必要繼續預防使用 PPIs 注射劑存在爭議。

3.4 PPIs溶媒選擇

本研究中給葯途徑為靜脈滴注的155例次PPIs預防SU用藥方案中，149例次選擇0.9%氯化鈉注射液 100 ml作為溶媒，6例次選擇0.9%氯化鈉注射液250 ml作為溶媒。PPIs製劑具有水溶性差、理化性質不穩定的特點，在偏鹼性環境中穩定，在偏酸性環境中易降解。為確保溶液稀釋後呈鹼性，PPIs注射劑中均需加入調節pH的氫氧化鈉。所以其溶媒不宜選擇偏酸性的葡萄糖注射液，應選擇偏中性的0.9%氯化鈉注射液。溶媒劑量建議控制為100 ml，大劑量會進一步稀釋藥物，導致pH降低，延長靜脈滴注時間，不利於保持藥物性質穩定。

本研究中1例注射用奧美拉唑採用靜脈推注途徑給葯，選擇0.9%氯化鈉注射液20 ml 作為溶媒。奧美拉唑注射劑分為靜脈滴注和靜脈推注兩種給葯途徑的專用劑型，其主要差異是靜脈滴注劑型加入較多的緩衝鹼性成分，而靜脈推注劑型加入的緩衝鹼性成分較少。奧美拉唑靜脈滴注劑型採用0.9%氯化鈉注射液20 ml作為溶媒稀釋後，稀釋液的pH值為11左右，血管刺激性大，不宜靜脈推注給葯，必須進一步稀釋為100 ml，pH值降低至9～10 後[12]，靜脈滴注給葯。

3.5 PPIs 不良反應

一般而言，PPIs類藥物臨床應用相對安全，不良反應較少，但其存在潛在藥物不良反應風險，尤其是大劑量或長期使用情況下。例如PPIs可引起腹痛、腹瀉、便秘、消化不良、噁心等；PPIs主要經P450酶系代謝，對肝臟有一定毒性；PPIs 可能引起間質性腎炎，導致急性腎衰竭發生，故奧美拉唑禁用於嚴重腎功能不全患者；PPIs可引起溶血性貧血、白細胞減少等。PPIs抑制胃酸分泌，升高胃內pH值，可影響人體對鐵劑、鈣鹽及維生素B12等的吸收，長期使用PPIs可能因鈣吸收不良而導致骨折風險增加[13]。PPIs使胃內pH升高，可導致消化道細菌過度生長，影響白細胞、降低機體免疫功能，增加危重症患者呼吸道和腸道感染風險，如增加院內獲得性肺炎及腸道相關性艱難梭狀芽胞桿菌感染髮生率[14-15]。因此，臨床應嚴格把握PPIs預防SU給葯指征，評估患者確實存在SU高危因素方可預防給葯，適當控制劑量和療程，一旦患者病情好轉、能耐受胃腸道營養後，可逐漸停用PPIs。

綜上所述，某院外科圍術期使用PPIs預防SU用藥中，仍存在一些不合理用藥現象。其中，無指徵用葯問題較為突出，在PPIs藥物選擇、給葯途徑、給葯頻次、用藥時機和溶媒選擇等方面，均存在較大可優化或改善空間。因此，建議醫院相關職能部門依據國內外相關應激性潰瘍防治指南共識和專家建議，參考相關文獻資料，結合該院具體用藥實際，制訂外科圍術期PPIs預防SU用藥標準，以規範臨床用藥，進一步促進PPIs合理使用。

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作者簡介：區林華（1974-），本科學歷，副主任藥師。研究方向：臨床藥學。

（文獻來源：中國藥物經濟學,2018,13(1):21-25）

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