幹細胞療法最新突破：人類嵌合細胞恢復DMD關鍵蛋白

近日，來自美國伊利諾伊大學芝加哥分校（UIC）科學家的一項最新研究表明，將正常人的肌肉細胞與杜氏肌營養不良症（DMD）患者的肌肉細胞進行融合而獲得的「嵌合細胞（chimeric cell）」，植入DMD模型小鼠的肌肉內，能顯著改善DMD模型小鼠的肌肉功能。

這項最新研究成果已於近日在線發表於國際幹細胞期刊《幹細胞評論與報告》（Stem Cell Reviews and Reports），題目為：Dystrophin Expressing Chimeric (DEC) Human Cells Provide a Potential Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy[表達抗肌萎縮蛋白的嵌合(DEC)人類細胞為DMD提供了一種潛在療法]

將供體細胞（紅色）與患者細胞（綠色）進行融合製備嵌合細胞（橙色）

這些「嵌合細胞」是通過將一個含有功能性抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因的正常供體（donor，指捐獻者）的細胞與一個來自患有DMD的受體（recipient，指接受者）細胞進行融合後製備而成。抗肌萎縮蛋白是一種結構性肌肉蛋白，在DMD患者中缺失或功能異常。2018年1月發表於同一期刊的另一項研究報告中，研究人員利用正常小鼠供體細胞和DMD模型小鼠受體細胞製備了嵌合細胞，在將這些嵌合細胞植入DMD模型小鼠的肌肉內後，結果發現抗肌萎縮蛋白水平提高了37%，同時改善了肌肉功能。這些新細胞同時具有供體和受體的特徵，能像正常細胞一樣與周圍環境相互作用，而且能存活並表達抗肌萎縮蛋白長達30天。

該項研究由UIC醫學院整形外科教授Maria Siemionow博士領導的研究小組開展。現在，該研究團隊利用人類細胞製備的嵌合細胞植入DMD模型小鼠後獲得了相似的結果。

Siemionow教授表示，研究結果為利用長期存活的嵌合細胞作為一種新穎的DMD療法奠定了重要基礎，期待不久的將來在人類身上進行臨床試驗。

DMD是一種以漸進性的肌肉退化和無力為特徵的X染色體連鎖遺傳病，主要影響男性。在全球範圍內，大約4000個新生男嬰中就有1個受該病影響。DMD患者在幼兒期出現癥狀，通常是在3-5歲之間。該病能導致肌肉無力和運動功能喪失，最終導致呼吸衰竭或心臟衰竭和死亡。隨著治療的進步，許多DMD患者活到了20多歲，有些活到了30多歲，但目前還沒有治癒這種疾病的方法。DMD是由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，導致抗肌萎縮蛋白缺失或功能異常，這是一種結構性蛋白，在肌肉纖維的功能中發揮著非常關鍵的作用。

目前，比較有前途的DMD治療方法包括基因療法和幹細胞療法，但這2種療法都各有缺點。基因療法依賴於通過病毒將所缺失或功能異常基因的正常版本基因遞送至細胞內，這種方法的缺點是不僅細胞會對病毒感染產生免疫反應使得治療無效，而且也不能保證病毒只感染預期的細胞。而幹細胞療法是通過將含有正常基因的幹細胞植入患者體內，但這種方法的缺點是需要患者服用免疫抑製劑以防止排斥反應。

Siemionow教授表示，該團隊開發的嵌合細胞療法並不是傳統的幹細胞療法。嵌合細胞療法不需要患者服用抗排斥藥物就能逐漸恢復抗肌萎縮蛋白的水平，原因在於植入的這些嵌合細胞可以逃避被植入者的免疫系統。而在傳統的幹細胞治療中，植入的細胞是100%其他個體的，被植入者需要接受抗排斥藥物以防止機體免疫系統破壞這些外來細胞。與此相反，嵌合細胞中有50%是自體細胞，具有被植入者的許多生化和遺傳特徵，因此可以欺騙免疫系統忽視它們，換句話說就是，嵌合細胞與被植入者自身的細胞非常像，機體免疫系統就給這些嵌合細胞發了一個可以暢通的「通行證」。

論文的共同作者、UIC醫學院整形外科副教授Kris Siemionow博士表示，如果這類嵌合細胞被用於治療DMD患者，那麼可以利用來自患者父親或近親的正常肌肉細胞與患者自身的肌肉細胞進行融合製備。在實驗室中，研究人員將來自正常健康供體的肌肉細胞與來自DMD患者的肌肉細胞融合，發現獲得的嵌合細胞能表達抗肌萎縮蛋白。當這些細胞被植入到DMD模型小鼠的腿部肌肉中時，在植入後90天由被移植嵌合細胞所影響的肌肉纖維中抗肌萎縮蛋白水平升高了大約20%，這足以使肌肉功能發生顯著的改善。具體而言，對被植入小鼠進行測試，發現肌肉功能測試中有超過60%的改善，肌肉疲勞耐受性測試中有超過20%的改善。

Maria Siemionow教授和Kris Siemionow副教授

值得一提的是，Maria Siemionow和Kris Siemionow是母子關係。就在今年年初，他們成立了Dystrogen Therapeutics製藥公司，目的是將其創新的嵌合細胞療法開發成一種DMD療法。（新浪醫藥編譯/newborn）

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