自噬與神經退行性病變新進展：或許自噬也是加重病情的元兇！

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自噬 - 溶酶體通路維持細胞穩態並對神經性神經營養性疾病產生有益作用。最近的研究結果表明自噬可以加重該病病情，並且使細胞激活替代的高爾基體介導的降解途徑，導致有毒蛋白聚集體的排出。這一過程最終導致核分解和神經元死亡。

聚谷氨醯胺（polyQ）障礙導致擴展的CAG三核苷酸重複進而引起的神經退行性疾病，所述重複引起蛋白質序列中的polyQ擴展。這些發現於亨廷頓舞蹈病和齒狀核旁核視網膜萎縮症（DRPLA）中.DRPLA是由於atrophin1（ATN1）基因突變的結果。這種ATQ的polyQ形式會破壞對於防止聚集相關的神經退行性疾病是至關重要的，因此通過巨噬細胞自噬活化來激活核自噬過程以降解異常的核組分並恢復體內平衡。

自噬是參與清除損傷的細胞器或有毒蛋白質聚集體的分解過程，這是一個有助於保持細胞穩態的過程。特異性貨物通過與自噬銜接蛋白結合而被降解。這些銜接子還可以結合到微管相關蛋白輕鏈3b（也稱為LC3B-II）的脂化形式。封閉囊泡後，自噬體進一步成熟並與溶酶體融合形成自噬溶酶體，其中貨物被溶酶體水解酶切割然後再循環。

重要的是，自噬可防止發病機制和神經退行性疾病的進展通過控制軸突穩態和消除細胞質聚集傾向蛋白。 Nucleophagy是自噬的一種特殊形式，它通過與LC3B-II的直接相互作用。然而，直到現在，核吞噬和神經退行性疾病之間的關係,尚不明確。

在神經退行性疾病中自噬溶酶體阻斷後的替代性清除途徑

最近來自Baron等人的一篇文章揭示其中的奧秘。「Current Biology」已經闡明了自噬和polyQ疾病之間的聯繫。作者說，典型的自噬在逐漸阻斷DRLPA神經元。這導致通過細胞核的核自噬介導的和高爾基體依賴性排泄激活補償性清除途徑，其引起核變性和細胞萎縮。

在小鼠中樞神經系統神經元中表達含有65個polyQ（ATN1-65Q）的全長ATN1後，ATN1-65Q小鼠顯示出強度降低和明顯的有氧步態，同時隨著時間的推移保持比它們的野生型對應物更活躍，突出了ATN1-65Q小鼠的逐漸運動缺陷。在3周齡時，ATN1-65Q樹突狀神經元中自噬體形成增加。然而，ATG5-ATG12複合體的自噬啟動和自噬通量在癥狀性終末期ATN1-65Q小腦中受損。

此外，ATN1-65Q樹突狀神經元累積含有未消化的底物和脂褐素的自噬囊泡。自噬溶酶體形成受損，ATN1-65Q小鼠中p62 / SQSTM1水平增加，表明自噬體清除不足，所以自噬體在末期不能與溶酶體融合.TFEB是一種促進自噬和體液兩者的轉錄因子功能，可被ATN1 65Q轉錄下調。這種下調導致TFEB靶基因的誘導以與其抑製劑mTORC1減少.這些研究結果表明ATN1-65Q通過mTORC1獨立抑制TFEB功能在起始和轉換階段逐步阻斷自噬。

Baron等人 也觀察到終末期ATN1-65Q神經元的細胞核中的病理表型。它們的細胞核的圓形形狀被改變，異色區域膨脹並聚集，門富集空泡積聚在核周邊。值得注意的是，用雷帕黴素和bafilomycin A1處理人類DRLPA成纖維細胞，並分別增強自噬啟動或阻斷自噬轉換，引起核整體性改變。

鑒於這一結果，作者假設這些 對核穩定性的影響可能與所描述的自噬在核纖層蛋白B1降解中的作用有關。 根據這一想法，核纖層蛋白B1在ATN1-65Q神經元的點狀細胞質區域中積累，而在野生型對應物中，核纖層蛋白B1局限於核內。 細胞質核纖層蛋白B1與polyQ聚集體和LC3B-II都共定位，這支持了核纖層蛋白B1的降解由自噬介導的理論。

Baron等人的發現有助於我們了解自噬，GOMED和神經退行性疾病中的核分裂之間的相互作用。 但是，與所有研究一樣，還有幾個重要問題需要解決。 首先，DRLPA中lamin B1的排泄是否存在病理學結果？ 其次，ATN1-polyQ如何調控TFEB基因表達？ 了解這一機制可能會導致TFEB活性的恢復，並且這可能開闢新的治療途徑來治療DRLPA和潛在的其他神經變性疾病。

參考文獻

Valentin J.A.Barthet and Kevin M.Ryan.Autophagy in Neurodegeneration:Can』t Digest It,Spit It Out!

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