詳解 放射治療在胃癌綜合治療中的作用

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放療在胃癌中的地位，比在乳腺癌、肺癌中要低得多，其原因除了來自於外科和化療的強勢，也來自放療本身的弱勢。

胃癌的治療主要以根治性手術為治療手段。單純治療與手術加輔助治療相應的臨床研究為數不多，其中影響最大的是INT 0116研究。如果我們去掉手術與輔助治療相對比的研究，單純對比輔助治療之間研究，那麼與放療相關影響最大的則是韓國的ARTIST研究。INT 0116研究確立了胃癌治療中放療的地位，而ARTIST則否定了放療在胃癌治療中的地位。對於這些互相有矛盾的研究，我們該如何解讀及應用在臨床實踐中呢？還需要做進一步的思考。

在這種形勢下，我們對胃癌治療中放療的地位及相關問題會提出疑問，到底放療需不需要？哪些人群是胃癌放療中的獲益人群？胃癌治療中放療還有哪些工作可以做？

一、在胃癌治療中放療是否需要

確定放療在胃癌中地位的試驗是INT 0116研究，0116的長期生存確立了放療在胃癌治療中的地位，但是它也引起了一些爭議，即因為研究中行D2手術的病人只有10%，那麼放療究竟是術後輔助治療的重要手段還是對不完全手術的補充輔助手段。0116發表的早期，復旦腫瘤醫院做了一些術後放化療Ⅱ期研究。結論是，相對而言，中國人手術質量比較高，術後放療是有作用的。

ARTIST實驗比較的是術後輔助化療和術後的輔助化療聯合放化療。結果兩組的比較結果是陰性結果。針對INT 0116研究缺陷，ARTIST中所有病人都是行D2手術。在這種情況下，兩組病人OS及DFS無統計學差異，否定了放療在胃癌治療中的地位。

今年CRITICS（可切除胃癌新輔助化療後手術+化療對比手術+放化療多中心隨機Ⅲ期研究）發表他們長期5年的結果，研究設計的是目前的標準的三葯聯合，放療是45GY，這兩個模式差異無顯著性。但是我們間接思考的問題是，兩組最大的區別是在術後輔助治療階段，是術後輔助化療與術後輔助放化療的比較。而ARTIST是輔助化療與輔助放化療加輔助化療的對比，這個則僅僅只有術後輔助放化療，研究證明術後輔助放化療還是有它的全身作用，5年OS，PFS術後只是一個輔助方法，也可以達到相類似的結果。這個結果是不是與前面的新輔助化療有關，目前不能明確。但是至少對於術後輔助治療依從性比較差的病人，我們可以認為術後的輔助放化療也是有所作用。我們不一定術後輔助放化療後還要加術後輔助化療。但是這些研究也告訴我們，放療有它的作用也可能沒有作用，所以我們需要尋找獲益的人群。

二、尋找獲益人群

目前對於精準治療而言，大家都在找基於靶標的研究，例如KRAS，HER-2。放療的研究要借鑒這種靶標的概念，找出合適的或者是能夠獲益的人群，以實現更精準的治療。但獲益人群的尋找是比較困難的一個過程，我們可能需要從現在，從臨床上去尋找，然後在積累了一定的臨床病例數以後，再做進一步相關的病理和基因分型，去找真正需要放化療的病人。

1、複發模型-手術質控

從臨床而言，無非是兩個因素，一個是病人本身的因素，另外一個是病人接受治療的因素。東西方病人人群不同，日韓只做輔助化療，我們中國是不是就不需要做放化療？去年LANCENT上發表的研究，從實際OS的結果來看，中國病人5年OS從1995年的15.3%到2009年的31.3%，翻了一番，但整體的5年OS還是接近歐美28%，而遠低於日韓的63.3%及71.5%，沒有達到日韓水平。原因在哪裡？主要是韓國日本都有國家的篩查項目，而我們國家則沒有篩查項目。日韓的研究中早期病人達倒80%以上，我們Ⅲ期的病人佔到70%以上，所以我們的病人群和日韓的病人群不同，如果把日韓的治療策略運用到我們的治療中並完全照搬過來是有問題的。ARTIST研究中中Ⅰ期、Ⅱ期病人佔到60%，所以這樣研究不能體現和區分放療的優勢。

病人手術質量與生存的關係中我們可以砍一下來自於復旦大學中山醫院的一項研究，對經過專科醫生培訓和非專科培訓的醫師手術質量進行比較。Ⅲ期胃癌病人專科組的5年OS 44.2%，非專科組的5年OS 31.2%，P值0.045，差異有顯著性，5年OS有8%的差別。淋巴結清掃小於15個專科組7.29%，非專科組的25.9%，P值小於0.001，差異有顯著性。結果表明對於胃癌Ⅲ期病人，淋巴結清掃數目及外科治療質量與生存有關。天津腫瘤醫院的梁寒做類似的研究發現胃癌病人手術由經過專科培訓的醫生做與非專科培訓醫生做的，其5年生存率50%/37%。接受第二次手術的病人專業醫生與非專業醫生做的生存率仍然是有區別的，53%/44%。所以在選擇病人獲益時，我們要考慮到病人接受的治療質量。國外分析了專業與非專業外科醫生同樣的也是有區別。所以在臨床上，手術治療的異質性決定了我們選擇要接受放療的病人。

2、分期

ARTIST亞組分析對不同期別治療進行了對比，結果提示放化療在不同期別的胃癌病人治療中，尤其是在局部晚期病人治療中有DFS獲益。依據淋巴結狀態亞組分析結果，對淋巴結陽性胃癌病人對比化療組與放化療組的3年DFS，結果72%/76%，P=0.004,差異有顯著性。ARTIST亞組分析的結果證實對淋巴結陽性的胃癌病人術後行放化療治療較單純化療能夠獲益。

3、病理因素，基因分型

美國做了一個多中心合作的一個大數據的分析，用傾向評分匹配的方法消除組內差異，結果發現胃癌術後輔助放化療要比輔助化療DFS及5年OS均有獲益。該研究又對病理因素進行亞組分析,發現淋巴結陰性的胃癌病人比較兩組統計學差異無顯著性。但是淋巴結陽性的胃癌病人放化療比化療更獲益，P<0.001差異有顯著性。另外一個胃癌病人放療獲益相關的因素是脈管侵犯。復旦大學腫瘤醫院對於淋巴結陽性的病人又做了一個細分，胃癌淋巴結陽性的病人放化療與化療的3年DFS49.5%/46.1%,P=0.04.結果與美國研究相類似，淋巴結陽性的病人放化療要比化療獲益。對於胃癌術後N1，N2，N3的病人行亞組分析，N3的淋巴結陽性病人放化療與化療的3年P=0.11。胃癌患者N1，N2的病人比N3獲益。胃癌瀰漫型和腸型這兩種類型預後有差異，瀰漫型的胃癌對放化療的敏感性差，或者是在放化療獲益比較少，所以腸型的病人更能獲益。在ARTIST研究同樣也看到了腸型的病人放化療要有優勢。HER-2狀態與放化療關係的研究是從0116這部分病人中間組織標準提取出，HER-2陰性的病人放化療中更獲益。胃癌中實際90%的病人是陰性的，這個情況提示我們大部分病人應該是從放化療中獲益的。

三、研究的方向

研究方向從術後、術前區分是在整個消化道腫瘤可以看到的一個趨勢。早期的術前放療的研究中一個Ⅲ期的小樣本研究，比較術前新輔助放化療和化療，發現新輔助放化療比新輔助化療有生存率獲益，生存率獲益體現在淋巴結能夠降期的病人。

術前新輔助治療相應的臨床研究，實際上目前開展還不是很多，復旦腫瘤醫院的新輔助治療的二期研究中，用化療、放化療、手術三明治方案，對潛在可能切除初始分期不可切除的總共36個病人進行治療，發現即使面對這樣晚期的病人，新輔助治療有將近14%的PCR，這很鼓勵外科進行新輔助治療。安全的新輔助放化療，毒性反應是可以接受的。

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