身為中藥人，面對安全性風險的挑戰，你有何良策 | 權威專家談

關於中藥安全性的問題，一直都是國內外專家學者以及普通大眾所關心的，每每中成藥藥盒上"[不良反應] 尚不明確"的字樣總成為中醫藥被攻擊的把柄，中藥安全性成為中醫藥國際化進程中亟待解決的問題。今天咱們邀請到解放軍第三0二醫院 全軍中醫藥研究所的肖小河研究員談一談「

中藥安全性風險評控的挑戰與對策

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中藥安全性風險評控的挑戰與對策

當今我國已進入社會主義新時代，新時代我國社會主要矛盾已經轉化為人們日益增長的美好生活需要與不平衡不充分的發展之間的矛盾。改革開放以來，我國醫藥衛生事業取得了巨大發展和進步，我國也已經邁過了缺醫少葯的年代，人們群眾期待更加安全、高效的醫療產品以及更加優質便捷的健康服務。特別是1985年《新葯審批辦法》頒布以來，一大批新葯相繼上市（其中中藥批准文號2萬餘個），不僅有效地滿足了人們的醫療保健需求，同時壯大了我國民族醫藥產業，從醫藥產值來看，目前已形成中藥、化葯、生物葯三足鼎立的態勢。

進入21世紀，人類「回歸自然」熱潮持續升溫，人類疾病譜的悄然改變，以中醫藥為代表傳統醫藥在國際上受到越來越廣泛的重視和青睞，以抗瘧藥物——青蒿素、白血病治療藥物——亞砷酸注射液等為代表的源自中醫藥的研究成果也獲得國際範圍內的廣泛認可。特別是近年來，黨中央和國務院重視中醫藥的繼承、發展和利用，舉世矚目的《中華人民共和國中醫藥法》於2017年正式頒布實施，標誌著我國中醫藥事業走步入了發展機遇前所未有的新時代。

但與此同時，近年來在國內外相繼發生了一些中藥不良反應事件，如2014年4月香港《鳳凰周刊》刊發的《大陸中草藥肝損傷調查》文章認為，中草藥是中國大陸藥物性肝損傷的主要原因；2017年10月美國《科學·轉化醫學》雜誌刊發了馬兜鈴酸及其衍生物與肝癌相關性的研究論文，被國內外媒體爭相轉載甚至大肆炒作，引發了人們對中藥安全性的普遍關注和疑慮，中醫藥事業的可持續發展及國際化蒙上一層陰影。可以說，中藥安全性問題已成為高懸在中醫藥行業領域的「達摩克利斯之劍」。那麼在新的形勢下，如何看待我國中藥安全性的形勢及問題？如何為人民健康美好生活需求提供更加安全、高效的中藥產品及服務，讓中醫藥為實現「健康中國夢」做出更大的貢獻？這是新時代中醫藥科技工作者必須認真思考和回答的大課題。

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與時俱進地看待我國中藥安全性形勢及問題，既不要誇大，也不可輕視

隨著中藥現代化發展戰略的實施，中藥安全性研究取得了顯著的成績，構建了較為完善的中藥安全性評價體系，豐富和發展了炮製減毒、配伍減毒、辨證減毒等具有中醫藥特點的防毒控毒理論和方法，為保證臨床安全用藥提供了科技支持。但是，由於中藥品種繁多，成分複雜，基礎研究薄弱，一些早期批准的中成藥存在「先天不足，後天失養」的問題，質量控制水平不高、臨床定位不準確、不合理用藥等現象較為突出，其安全用藥問題存在較大隱憂，一旦出現問題往往難以及時制定有效應對措施，加之媒體的過度解讀和炒作，更是加劇了人們對中藥安全性形勢的疑慮。面對新的形勢，一方面要正視我國中藥安全及風險管理方面存在的問題，同時也要客觀地看待我國中藥安全性基本形勢。

首先，隨著中藥在全球範圍內的廣泛應用，不同國家和地區對中草藥/傳統藥物的使用方式及監管措施不盡一致的，不可避免地出現了這樣或那樣的安全性問題。尤其是中草藥產品多數在國外作為膳食補充劑廣泛使用，甚至作為減肥保健品長期服用，缺少有效監管，往往容易引發不良反應發生。

其次，隨著中醫藥的普及和中藥產業化的發展，中成藥已成為中藥臨床應用的主要形式之一，但由於缺少有針對性的中醫藥理論指導，葯不對證、超適應症、超療程、超劑量等不合理用藥現象較為突出，不可避免地增加了中藥臨床安全用藥風險。並且臨床上中西藥合用現象亦十分普遍，其中既有中西藥合併用藥，也有中藥與中藥合併用藥（如傳統湯劑與中成藥，中成藥與中成藥），但是目前還缺乏對合併用藥安全性的科學認識和評價，這無疑會增加中藥臨床不良反應的風險。

與此同時，我國政府對中藥安全性一直十分重視，藥品安全性監測體系也日趨完善，一旦發生藥物不良反應/事件，相關安全性風險信息能夠迅速呈報上來，為國家藥品監管部門對高風險中藥的安全使用監管提供了及時有效的決策依據。從目前的上報數據來看，中藥不良反應的上報頻數確實呈逐年增加之勢，一方面這與我國藥品質量和安全性監管體系不斷完善有關，另一方面與中藥產業化規模不斷擴大、臨床應用日益廣泛也有密切關係。但是中藥不良反應上報頻數增加並不代表中藥不良反應的實際發生率也在增加。

再者，在統計分析中西藥物不良反應時，無論是國內還是國外的科研人員和醫生，往往將所有中藥與某一類西藥、甚至某一種西藥進行比較，如把全部中藥品種與抗生素進行比較，這種不平衡、欠科學的統計比較方式無疑會「凸顯」中藥不良反應的發生頻數及中藥在全部藥物不良反應中的佔比，很容易得出中藥不良反應畸多的假象。同時由於缺少特異性診斷方法和標準，臨床上對於大多數葯源性損害診斷普遍存在「非西藥，即中藥」片面思維，導致中藥肝損傷等葯源性疾病的誤診率普遍偏高。值得欣慰的是，中華中醫藥學會制定頒布了國際首個《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，該指南為避免藥物肝損傷特別是中藥肝損傷的誤診和誤導提供了客觀診斷策略和方法指導。

此外，隨著我國物質生活水平的不斷提升，人們對健康需求明顯增加，中藥使用也更為廣泛，但是人們對包括中藥在內的傳統藥物安全性認識還存在較大的誤區，中藥「天然、無毒副作用」的欠科學理念根深蒂固，導致濫用現象日益突出，增加了中藥不良反應的風險，特別是一些傳統認為「無毒」的中藥一旦出現嚴重不良反應，極易引起各方面關注，加之部分媒體炒作和肆意解讀，以偏概全，更增加了社會公眾對中藥整體安全性的疑慮甚至否定。

綜上，儘管我國中藥安全性形勢存在種種問題，總體來說是向好的和可控的。但需要特別指出的是，面對中藥的安全性形勢及問題，無論政府主管部門還是社會媒體，無論是專業人士還是普通消費者，都應有科學和清醒的認識，既不要誇大，但也不容輕視。隨著《中醫藥法》的出台和實施，中醫藥准入門檻有所放寬，中醫藥的可及性將得到更加充分的保證，中藥安全性風險管理無疑將需要進一步加強。

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中藥安全性問題系關中醫藥事業的安危與發展，應該列入長期優先支持的研究領域

我國是全球中藥/植物葯最大的資源大國、產業大國、消費大國，中醫藥也是我國最靚麗的「國際名片」之一。中藥安全性問題不僅系關臨床合理用藥和患者利益，而且影響中藥產業的健康發展和中醫藥的國際形象。在推動「健康中國」戰略的進程中，為了進一步發揮中醫藥的作用和價值，為廣大民眾提供更加安全、高效的中藥產品及服務，應加快推進以提升中藥安全保證水平為核心的中藥科技領域供給側改革。

在幾千年的發展歷程中，中醫藥積累較豐富的安全用藥經驗和理論，如「葯以治病，因毒為能」「炮製解毒」「配伍減毒」「辨證減毒」「有故無殞亦無殞」等，但是這些中醫藥傳統控毒理論和共性技術，至今缺少深入的系統研究，其現代科學內涵尚不清楚。此外，針對一些高風險中藥品種，究竟其毒性靶器官是什麼？毒性強度如何？主要毒性物質及損傷機制是什麼？如何有效地避免或減少其毒性？…這些問題幾乎都是一個「黑箱」。相比之下，化葯和生物葯研究比較系統深入，其不良反應及注意事項等安全用藥警戒信息比較詳盡，具有較好的可預測性、可防控性以及較明確的風險獲益比，即使某種化葯和生物葯出現了嚴重不良反應，也不會使消費者對該藥物乃至化葯和生物葯的總體安全性產生疑慮或恐慌，也不易被輿論媒體肆意炒作。

在過去數十年里，我國科學家對部分「有毒」中藥安全性問題分別進行過專題研究，也取得了一批重要科研成果，但研究多為片段式的，缺少系統性、連續性，且存在與臨床脫節的現象，不少研究成果在臨床上難以轉化應用，也難以給監管決策形成強有力的科學支持。因此，建議今後相當長的時期內，要把中藥安全性問題研究作為中醫藥科技發展的重中之重課題，設立「中藥安全性評價與風險防控」科技專項，力爭在10~15年時間內，實現中藥臨床不良反應從「尚不明確」到基本明確。

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創新中藥安全性研究策略，加快建立符合中國國情和中醫藥特點的中藥安全性評價與風險管理體系

我國是全球最大的發展中國家，幅員遼闊，人口眾多，醫藥衛生資源存在供給不平衡、不充分的矛盾，在偏遠地區和低教育人群，藥品安全風險識別與防範意識相對較差，難以做到早發現、早診治、早防控；同時中藥往往起效緩慢、作用溫和，安全性風險隱匿性強，風險獲益比不夠明確。因此，亟需建立符合中國國情和中醫藥特點的中藥安全性評價與風險防控技術體系，以期系統性地解決當今行業領域所面臨的中藥安全性問題與挑戰。重點是要創新中藥安全性評價策略與風險防控機制，儘快實現「5大轉變」。

3.1 對中藥毒性的認識從「主觀偏見」向「證據說話」方向轉變  

對中藥毒性的認識，目前存在2種偏見：一是一旦某種中藥出現了嚴重不良反應，以偏概全地認為中藥整體不安全，或者中西藥聯用出現問題，中藥往往因為說不清道不白而背上「黑鍋」。二是總以為中藥是天然的、無毒副作用，即使出現毒副反應，常常以「不辨證論治」、「不合理用藥」等為由而盲目否認中藥的毒性。這2種「偏見」對中藥的健康發展都是不利的，是葯三分毒，中西藥都一樣。因此，亟需加強中藥安全用藥宣傳和教育，科學理性地認識中藥的「效」與「毒」。針對某一種或某一類中藥，無論是否定其「有毒」還是肯定其「有毒」，均應有客觀證據作支撐；同時不斷提高臨床醫生和廣大消費者的安全用藥自覺性和自我保護意識，有效防止中藥的濫用和誤用。

3.2 研究對象的重點從傳統「有毒」中藥向傳統「無毒」中藥轉變  

傳統「有毒」中藥，如古代文獻記載的「大毒」中藥，其毒性往往為具有明顯的量-時-毒關係，我們稱之為固有型毒性，臨床上一般可預測、可防控，如附子、雷公藤；而傳統「無毒」中藥，如何首烏及其相關製劑，其肝毒性與服用劑量、時間等無較明顯的關聯關係，具有隱匿性、偶發性，往往難預測、難防控，這類毒性往往與機體狀態有關，我們稱之為特異質型毒性。目前傳統「無毒」中藥安全性缺乏研究，一旦出現問題往往難以有效應對，容易引起患者及公眾誤解甚至恐慌，還有可能被媒體肆意炒作。因此，對於傳統「無毒」中藥在臨床上或實驗室出現安全性風險信號，應該予以足夠的重視並加以研究。

3.3 研究模式和方法將從常規的系統毒理學向結合臨床的「病證毒理學」方向轉變

固有型毒性在臨床前安全性評價階段通過常規毒理學實驗大多可以被發現，而特異質型毒性具有隱匿性、偶發性和難以預測的特點，往往在臨床評價階段才被發現，是當前藥物上市後出現嚴重不良反應以及導致藥物退市的主要原因。評價和預測藥物特異質毒性是極具挑戰的國際性難題。常規毒理學評價模式對傳統「有毒」中藥的安全性評價是有效的，但是對於近年來頻發的傳統「無毒」中藥安全性問題往往束手無策。傳統「無毒」中藥所致的肝損傷大多數與機體狀態密切相關，亟需建立基於真實世界、關聯臨床病證的中藥安全性評價體系。以臨床真實世界和病證（理）模型為基礎的「病證毒理學」評價模式和方法，能夠對比刻畫不同體質和病證（或病理）狀態下機體對藥物毒性的敏感性與耐受性及其差異規律，科學地認知和精準評價中藥毒性的相對性、易感性及可控性。「病證毒理學」對中藥特異質毒性評價與防控具有重要的現實意義。

3.4 中藥質量安全性保證將從化學檢測為主向化學檢測和生物評價相結合方向轉變  

中藥質量評價與控制一直是以定性定量地檢測個別指標性成分為主要方式，其最大的局限性一是難以密切關聯臨床功效和安全性，二是難以體現中藥多成分及整合作用特點。這種局限性在中藥安全性質量保證方面也同樣存在。對此，中華中醫藥學會制定頒布了團體標準《中藥品質評價方法指南》，建立了以生物評價為核心的中藥質量整合控制策略和方法體系；2020版《中國藥典》編製大綱也強調指出，將重點開展基於中醫臨床療效的生物評價和測定方法研究，建立以活性成分與生物活性相結合的中藥整體質量標準體系。針對高風險的中藥，如臨床有肝毒性、腎毒性、心臟毒性等中藥，以及中藥注射劑，應加快探索建立以生物毒價、生物標誌物和生物效應表達譜等為基礎的中藥質量生物評價與整合控制方法和標準，以保障中藥臨床使用的安全性。同時，對外源性有害物質如重金屬、農藥殘留和微生物及其毒素污染制定嚴格的控制標準，亦是不可或缺的。

3.5 中藥安全性風險防控將從「碎片化」研究向「臨床監測-科學評價-風險防控」一體化管理轉變  

針對當前中藥安全性領域存在的研究片段式、碎片化、難轉化等現象，以及中藥安全風險信號難關聯、難共享、難整合等問題，亟需建立「臨床監測-科學評價-風險防控」一體化系統響應機制和措施，構建中藥肝毒性、腎毒性等專業化的全國性葯源性損害研究協作網路，儘快摸清我國中藥嚴重不良反應「家底」及動態變化，加緊制定符合中國國情和中藥特點的葯源性損害評價標準和方法，系統地評價重點中藥品種的風險獲益比,實時發布權威的中藥安全性數據和風險處置對策，助力政府主管部門更加科學、積極、主動地應對中藥安全性突發事件，避免社會各界對中藥不良反應/事件的誤導和誤判，也避免對中醫藥事業造成不必要的傷害和打擊。

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結語

不忘初心，牢記使命。客觀認識中藥安全性形勢和問題，進一步加強中藥安全性研究，創新中藥安全性研究策略，加快建立符合中國國情和中醫藥特點的中藥安全性評價與風險防控體系，目的就是要最大限度地保護患者的健康和利益，同時促進中醫藥事業健康持續發展，科學維護中醫藥國際聲譽，而不是要抹黑、傷害中藥，更不要「因噎廢食」、規避使用中藥。正如美國1966—1969年推行「藥品有效性研究計劃」（DESI），不僅開創了現代醫藥工業的理念革命，而且成就了美國FDA在全球藥品註冊和監管領域的權威地位。

借鑒美國的DESI計劃，對一些安全風險較高的中藥，開展安全性和有效性再評價研究，也將是推動我國藥品科學監管向著習主席提出的「4個最嚴」（以最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責）要求邁進的重要舉措，也將為中藥產業重裝出發、重築輝煌提供重要契機和抓手。筆者相信，補好中藥安全性這一課，老祖宗留下來的中醫藥寶庫必將為人類健康做出更加偉大的貢獻。

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