腦膜轉移三年記，AZD9291＋6244能否創造生機？（下）
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第八年
2018年3月，左手媽媽腦膜轉移滿三年。
在昨日的上篇中，左手版主回顧了媽媽確診為肺癌晚期後歷年的治療經過，分析了可能的耐葯原因，並說明了AZD9291聯合AZD6244的抗腫瘤原理。複習請點這裡：
四. AZD9291+AZD6244或有效果
開始聯合AZD6244時，媽媽AZD9291的用量已經用到了每日240毫克，我們不敢減量，因此對AZD6244酌情減量，由標準的每日75毫克早晚兩次，降低至每日50毫克早晚兩次。
聯合用藥開始前，媽媽每天會有一半左右的時間清醒，睜大眼睛安靜地躺著，有時手會在空中抓摸（這是瞻望的表現），有時會撫摸額頭或揉眼睛（顱壓高引起頭疼或眼球不適）。我們小心觀察著聯合用藥後的反應，覺得用藥一周到10天後，似乎清醒的時間更長了，撫摸額頭和揉眼的動作減少了。這是藥物有效的跡象嗎？
但與此同時，AZD6244顯示出了強大的消化道副作用，從用藥後沒幾天，媽媽便腹瀉如注，而且經常深夜裡排便。時值冬日，爸爸一天要洗好幾次棉被，拖著沉重的被子去晾曬。甲溝炎也捲土重來，而且AZD6244造成的皮疹和易瑞沙、特羅凱都不一樣：一代葯的皮疹往往發生在顏面、前胸和背部，服用AZD6244後則是在手背、大腿等缺乏皮脂腺的部位鼓出一個帶有膿頭的小丘疹。
此外，媽媽的眼睛時常浮腫，滿眶淚水，我一度只歸因於腦膜轉移造成顱壓升高的影響，但最近偶然查閱文獻[1]才發現，AZD6244等MEK抑製劑其實有明顯的眼毒性，在1期試驗中發現的眼部副作用包括復視、眼瞼浮腫、結膜下出血、流淚、視力模糊等。曲美替尼等其他MEK抑製劑也有此副作用。（如果懷疑這類靶向葯的使用造成了視網膜的損害，可以通過眼底成像檢查進行診斷，眼底成像能清晰看到視網膜中心凹、黃斑和視神經乳頭。）
參考資料[1]
N.Stjepanovic etal. Ocular toxicities of MEK inhibitors and other targeted therapies. Annals of Oncology 27: 998–1005, 2016
考慮到副作用，我們中途曾幾次短暫停用或減量過AZD6244，但感覺媽媽嗜睡頭疼的癥狀有所反覆，於是又趕緊加回去。
11月23日，聯合用藥一個多月後的一天，我剛剛出差到廣州，就接到爸爸電話，說媽媽全身抽搐、喪失意識，叫120急救去醫院。在此之前，我們因為副作用暫停了AZD6244約一周的時間。我推測是腦脊液中藥物濃度下降導致了腦膜轉移進展，誘發癲癇。入院期間恢復了AZD6244的用量，並對肺部病灶和腫瘤標記物進行了複查，結果顯示肺部基本穩定，兩月前新發現的一個磨玻璃結節消失，腫瘤標記物略有降低，基本可以認定聯合用藥有效。
但是，從這次癲癇發作後，媽媽的神經系統癥狀變得更差。在醫院住院期間，艱難地處理了埋設PICC後的血栓、肺部感染、嚴重尿路感染的血尿，出院後媽媽的眼睛似乎完全看不見了——腦膜轉移給媽媽留下了視野狹窄的後遺症，她的世界裡只有眼前的一束空間可以看到東西，那時媽媽總是睜大眼睛盯著光亮的地方，偶爾伸手摸一摸床欄上放的毛絨小動物，我們靠近她擋住光線時，她會眨眨眼睛。但現在，即使我用手悄悄罩在媽媽眼前，她也沒有任何反應。連眼睛都不眨一下。而且媽媽的耳朵似乎也聽不見了，我們呼喚她的時候，她仍是睜大眼睛茫然地望著前方。前一段隔壁鄰居裝修，96分貝的噪音震天震地震玻璃，爸爸和護工姐姐被吵得頭疼不止，而媽媽只是靜靜地躺著，不皺一下眉頭，彷彿這個世界的嘈雜已經於她毫無掛礙。
很多病友問我：這樣的情況算是聯合用藥有效嗎？
我想應該還是算有效的，因為影像學有好轉，而恢復聯合用藥後媽媽沒有再發作過癲癇，在家用血氧儀進行氧飽和檢測也無異常，說明肺部功能穩定。只是神經系統的損害是不可逆的，長達三年的腦膜轉移和近一年來的逐漸進展、各種反覆，必然對媽媽留下了無法恢復的後遺症，所以即使聯合用藥有所改善，也很難像在那些神清語利的病友身上那樣觀察到明顯的療效。
以上就是媽媽AZD9291耐葯後，聯合AZD6244的過程與效果。為了盡量準確地還原治療用藥的經過，我一張一張檢視分析了過去幾個月的檢查報告，那些被壓抑的回憶和不堪回想的畫面像鋪散一地的化驗單那樣，一幀幀浮現在我眼前。這種分享遠不像講述一個愛情故事那樣令人愉悅，然而鷹版鼓勵我說：「你寫吧，這對那麼多腦膜轉移患者來說是重要的參考和巨大的激勵」。
於是有了上面這段文字。
五. 第八年所思
從2015年3月至今，我有三年沒有聽過媽媽正常的說話了，她的性格因為疾病的折磨和腦功能的損害逐漸發生著變化，我和爸爸一路小心體會著，但記憶中媽媽原來的樣子已經漸漸模糊了。那種溫柔只有在夢裡才能重溫了。
在媽媽與肺癌的相處進入第八年後，我們作為家人的心態在逐漸發生改變：媽媽身體的功能在不斷損害、喪失，逼迫我們直視疾病的現實而無法逃避。孱弱的體質不能承受更多的嘗試，雖然對生命有著強烈的渴望，也不得不苟且偷安，試圖與癌症達成和解，求得一時喘息。
在這第八年里，我一直在思考我們治療中的得與失，以及面對生命的去與留。
我媽媽足夠幸運，她罹患的低分化腺癌，比很多高中分化的患者侵襲性強很多，而腦膜轉移又是預期生存期最短、癥狀最為兇險的終極併發症。然而媽媽一路走來，已進入第八年。我們走過很多彎路，願意了解的朋友可以參考我記錄的媽媽前七年的治療經過。這些彎路的根源都是我作為家屬，在疾病面前的畏縮和無知。媽媽確診時我還在上大學，一度有很長的時間不願去面對媽媽生病的事實，忌諱看到與癌症相關的文字，自然也無法鼓起勇氣去了解與癌症治療相關的前沿信息，因此總是在病情進展後才做出反應。我願藉此提醒其他病友和家屬，疾病進展往往比我們想像得突然，一定要對它有基本的了解，在平時多閱讀多交流。理性可以消除恐懼，預見可以避免慌亂。
具體到治療思路上，一是要切記不要一味迴避化療。鉑類化療是肺癌治療的基石，當靶向藥物耐葯後，鉑類、紫杉類化療藥物可以殺滅耐葯細胞，從而使患者有機會靶向復敏。很多患者對化療非常恐懼，試圖嘗試各種靶向藥物抑制疾病進展，然而由於此前蓄積的耐葯突變，藥物有效的幾率會越來越低。一旦患者體力被拖垮，喪失化療的機會，後續治療便再無轉圜的空間。
二是要切記不要盲目聯葯或輪換。每一種藥物都有副作用，而聯合用藥會造成副作用的疊加，因此，用藥方案要盡量簡單規範，依據醫囑和藥物說明書服用，能單葯不聯葯。在沒有明確靶點的情況下，僅僅為了「瞎貓碰上死耗子」而進行多種靶向藥物的輪換更不可行，因為卡博替尼（XL184）、索拉菲尼等多靶點藥物都有較嚴重的副作用，而靶點越多，對正常生理功能的影響越明顯。很多患者朋友在某些別有用心之人的唆使下，採用多葯輪換的方式「試藥」，最終導致肝腎功能的損害，是非常可惜的。
與癌共舞論壇的精神棋手「憨豆精神」提出了藥物輪換概念並身體力行，其觀點也在某種程度上得到過科學角度的論證，但憨豆精神的「輪換」與今天很多患者被教導的「輪換」，有著本質的區別。在後憨叔時代，我和與癌共舞的各位版主一樣擔憂憨叔最寶貴的經驗被曲解和濫用，並旗幟鮮明地建議大家採用規範科學的治療手段。
當然，有些情況下，當患者同時存在多個「靶點」（腫瘤驅動基因）時，單獨使用一種藥物並不能控制腫瘤，與癌共舞論壇的患者們更是早在數年前就創造性地使用EGFR抑製劑易瑞沙聯合CMET抑製劑INC280，有效控制了CMET擴增導致的一代靶向葯耐葯。後來吳一龍教授2014年在ASCO上發布的研究（NCT01610336）也驗證了這種方法的可行性。只是，聯合用藥一定要有科學上的依據，並且在規範療法已經走到陌路時才值得嘗試。科學依據的效力，以前瞻性、大樣本的國際多中心臨床試驗依據為優先，這樣的試驗在設計時就會考慮避免各種誤差，確保結論的信度和效度。
我給媽媽嘗試AZD9291聯合AZD6244所依據的試驗，還是來自一個細胞系試驗和老鼠試驗（即前臨床試驗），這實在是走投無路的無奈之選。要知道藥物在人體內發揮左右受制於太多的因素，最終效果可能與前臨床試驗天壤之別。
我有時收拾舊物，會看到媽媽年輕時的照片，想到曾經她也是我現在這樣的年紀，有綻放的花一般的生命。有時在路上看到白髮蒼蒼的老人，會想到媽媽如果到了這個年紀會是什麼樣子，而爸爸到了這個年紀會不會感到孤獨。
收拾舊物時，看見近30年前爸爸去上海出差時，寫信給媽媽畫的毛衣樣式，讓媽媽挑選喜歡的買回來。時過境遷，歲月和疾病改變了媽媽，但沒有改變爸爸的守護。
然而生命不容假想。
從確診晚期癌症的那一刻起，我們和媽媽就都知道了未來的方向和必然的終點。未知的只是走向終點的姿態。然而我並沒有料想到，媽媽會堅持那麼久，又忍耐得這樣艱難。
當2015年3月，媽媽因腦膜轉移突然失語時，她是不是感覺到絕望和惶恐？家人安慰和鼓勵的語言都變成無法聽懂的音符，這個世界是不是在瞬間就變得陌生而疏離？那個時候我和爸爸帶她去301醫院檢查，我們爭分奪秒地辦手續、找醫生，讓媽媽一個人坐好不要動。跑回來時看到她靜靜地坐在椅子上，面向我微笑招手，好像一切都沒有發生的樣子。
當2016年6月，媽媽出現尿瀦留插上尿管，她是不是感到殘障和自卑？有熟悉的朋友來家裡看她，媽媽悄悄往旁邊挪開，怕別人注意到她帶著尿袋，或許會有不好的氣味。插上尿管是媽媽這七年多里的分水嶺，從那時起，她身上開始帶上了不屬於自己的東西。
當2017年6月，媽媽完全癱瘓，她是不是憤怒而又委屈？爸爸和護工姐姐想幫助她擦洗，媽媽揮舞著手臂喊著沒人聽懂的話，最終捂住臉痛苦地望向一邊。生活從這個時點永遠脫離了媽媽的掌控。
最後，當媽媽的世界沒有光亮，沒有聲音，無法活動也無法表達時，那一個個漫長的白天黑夜，她在自己的世界裡想著什麼？我無數次問自己這個問題。爸爸總是說，媽媽心裡都明白，只是表達不出來。然而我但願此時的媽媽沒有思維和感受。因為一個人被疾病禁錮在無聲無光的世界裡，會是多麼可怕的事情。有時夜裡喂水喂葯看到媽媽圓睜著眼睛望著牆壁，我便心疼得不敢深想她是怎樣一個人熬過這無邊無際的寂寥的。
在這種狀態下，我每一次調整給媽媽的治療方案，都面臨激烈的內心衝突：這樣的狀態是媽媽想要維持的嗎？生命對於她是享受還是負擔？我們執著的究竟是媽媽的感受，還是「家」這個符號的完整？
我還有爸爸，而努力維持媽媽的生命也是為爸爸留下生活的盼頭。然而在我自己看來，人要在一生里學會的智慧就是面對失去和死亡。不值得因為懼怕死而貪戀生，就好像不值得因為懼怕分離而不敢擁抱愛情。對於自己和家人，均是如此。
六、餘論
一如既往地，將餘論留做向那些一路支持我們的朋友們致謝致敬：
感謝我媽媽的三位主任醫師，北京腫瘤醫院的趙軍主任，航天中心醫院的高雲主任、閆新欣主任。這三位仁心仁術的專家，都曾在多個危急的時刻給予媽媽及時的診治和寶貴的意見，使得我們一路坎坷的征途不曾戛然而止。媽媽出院後，需要在家吸痰吸氧，閆新欣主任考慮她行動不便，還專程上門指導我們使用吸痰機。在我遠在廣州出差而媽媽急救入院時，閆主任在深夜發回媽媽體征平穩的照片，讓我一顆懸著的心得以落地。你若與她謀面就會理解，什麼是天使般的醫生。
感謝老馬老師、超級版主鷹（Keenman），草船大哥，與癌共舞論壇的各位夥伴，以及我們的夥伴平台Haalthy創始人Winnie和癌度創始人王博士，以及一直為大家高水平答疑的怪魚博士。德不孤，必有鄰，我們共同參與著一項偉大的事業，自救助人。在這個傳遞希望的矩陣里，我們一定能夠與廣大患者朋友一起，與癌共舞，以健康快樂的姿態度己度癌。
感謝阿甘、傑西七、康康，以及太多關心我和與癌共舞論壇的患者及家屬朋友們。感謝生活中默默支持我的家人、老師、朋友和工作夥伴。人越體會際遇的無常，就會越珍惜緣分的相聚。因為一位親人的疾病而結識一群朋友，這是命運的仁慈。
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