長海麻醉-ASA 2017 知識更新：抑鬱症的基礎神經生物學

抑鬱症的基礎神經生物學

Piyush Patel

抑鬱症是一種臨床綜合征，是導致發病率和死亡率增加的主要原因之一。目前可用的治療方案，雖然在部分患者中有效，但通常無法達到完全緩解，也無法減輕抑鬱的所有不良影響。儘管已經進行了深入的研究工作，抑鬱症的潛在機制尚不完全清楚；更好地了解這些機制對於研發新的治療方法至關重要。抑鬱症的發病涉及到多種機制，包括單胺-五羥色胺功能障礙、營養因子支持的喪失、壓力引起的下丘腦-垂體軸異常、神經性炎症和興奮性突觸的減少。在這篇簡短的綜述中，將介紹這些機制的神經生物學理論。關於臨床應用方面，讀者可以參考另一篇由作者Laszlo Vutskits撰寫的稿件。

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單胺假說

抑鬱症的單胺假說起源於對一些藥物作用的觀察，比如減少新陳代謝的藥物（MAO抑製劑）或單胺攝取類藥物（三環類藥物）對治療抑鬱症有效，而耗盡兒茶酚胺的抗高血壓藥物利血平，則會誘發抑鬱。現有的抗抑鬱葯主要通過減少再攝取（SSRI）或抑制代謝（MAOI）來影響5-羥色胺的水平。正常情況下，5-HT作用於突觸後神經元的5-HT受體，導致CREB磷酸化增加（圖1），並增加營養因子-腦源性神經營養因子（BDNF）的合成和釋放。BDNF又向周圍的神經元提供營養支持，並增加它們的活性（例如，谷氨酸釋放）。SERT作為一種高親和力單胺轉運體（圖1）可以促進5-HT的攝取。在抑鬱狀態下，SERT活性增加會導致5-HT誘導的BDNF合成減少和營養因子支持的減少。選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI），是目前抑鬱症治療的中流砥柱，它通過減少突觸前神經元攝取突觸間隙中的5-羥色胺來恢復5-HT信號。

圖1

5-HT假說有許多局限性。選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI）可迅速增加大腦5-HT的水平，但心情的變化則需要很長時間。SSRI只對一小部分的患者起效，僅有約三分之一的患者緩解，對更多患者來說是無效的。此外，並非所有的患者，大腦中縫背核中主要的5-羥色胺能神經元都會丟失。

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神經營養與神經再生假說

神經元電路是高度可塑的，神經元的連接可以以活性依賴的方式增強或減弱。營養因子，特別是BDNF，在這種可塑性中起著至關重要的作用。許多壓力源會降低BDNF水平和BDNF的信號轉導。此外，齒狀回的神經再生能力會因為壓力的影響而減弱；而SSRI、鍛煉身體、改善環境、ECT、鋰以及營養因子都可以增加神經再生能力。在臨床前研究中，BDNF增加腦單胺水平併產生抗抑鬱作用。SSRI增加BDNF，而BDNF的丟失會降低SSRI療效。在人類中，海馬體體積減少，前額葉皮層樹突萎縮，SSRI可以將這些不利的影響降低到一定程度。據報道，在屍體檢驗中顯示，人腦組織內的BDNF水平降低。具有單核苷酸多態性的患者（BDNF met-66），BDNF的信號減少。Met-66已被證實與男性和老年患者的抑鬱症相關。此外，SSRI的療效在這些患者身上會降低。這些數據與BDNF信號在抑鬱症中起重要作用的假設一致。然而，值得注意的是，伏隔核的BDNF水平實際上反而增加了，並且不是所有Met-66的患者都存在抑鬱。的確，Met-66與抗壓能力增加有關。總的來說，現有的數據表明，BDNF在抑鬱症中起著重要作用，但有其它因素的共同作用。

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神經炎症假說

有大量證據表明抑鬱症與多種炎癥狀態有關。感染會誘發一種與抑鬱患者的行為相似的特徵性行為集，稱為疾病行為。在抑鬱症患者中，細胞因子（如IL-1、TNFa）水平會明顯增高，有趣的是，給予SSRI可以降低這些細胞因子水平。在慢性炎症性疾病患者中，抑鬱症是一種常見的現象。小神經膠質細胞的活化可以導致BDNF的減少從而減少神經可塑性，同時減少神經再生。相反，慢性炎症能同時促進抗炎細胞因子的增加和小膠質細胞產生BDNF。因此，小膠質細胞的毒性和保護作用均已得到證實，其最終結果很可能與炎症程度和個體潛在易感性相關。

圖2

可以對谷氨酸信號產生不利影響的特定途徑已經確定。活化的小膠質細胞中，一種將色氨酸轉變成犬尿氨酸的酶——吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）上調（圖2）。最終通過直接激動NMDA受體，使得喹啉酸和犬尿喹啉酸在小膠質細胞合成，產生抑鬱癥狀。同時，色氨酸轉變為犬尿喹啉酸減少了5-HT的合成。

一個有趣的發現是炎症可以增加大腦中的SERT活性。通過減少突觸間隙中的5-HT水平，抑鬱行為增加。

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下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸在個體應對壓力的能力中至關重要。這是一個在負反饋控制下的閉環系統（圖3）。下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，CRH與CRH1受體在腦垂體結合，導致促腎上腺皮質激素釋放。促腎上腺皮質激素引起腎上腺釋放皮質醇。皮質醇作用於下丘腦，減少CRH釋放，從而完成反饋迴路。皮質醇是糖皮質激素受體（GR）的低親和力激動劑，也是鹽皮質激素受體（MR）的高親和力激動劑。

圖3

在抑鬱症患者中，特別是妄想和精神病特徵的患者中，HPA軸過度活躍，導致促腎上腺皮質激素和皮質醇水平增加。下丘腦皮質醇的負反饋顯著減少。現有的數據表明，在抑鬱症患者中，負反饋減少和CRH的過度釋放會導致高皮質醇血症。在小樣本研究中顯示，孕激素受體拮抗劑米非司酮，在高劑量下也有GR拮抗劑活性，可改善抑鬱和精神病癥狀。然而，在隨機試驗中，該葯沒有發現療效。CRH的拮抗劑也沒有顯示出對人體有益。

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氯胺酮的快速抗抑鬱作用-新提出的機制

氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑。小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）可以產生快速的抗抑鬱作用，這一觀點一經論證便引發了人們使用氯胺酮治療抑鬱症的興趣。它的療效出現在給葯後4h，持續2周左右，此後，抑鬱癥狀重新出現。重複服用氯胺酮可使治療效果可超過兩周，而且患者對該劑量耐受性良好。多個隨機臨床試驗和Meta分析證實了氯胺酮的抗抑鬱作用。最常用的氯胺酮通常是兩個旋光對映體的混合物，R-氯苯甲氨環己酮和s-氯苯甲氨環己酮。s-氯苯甲氨環己酮對NMDA受體有更高的親和力，而且其抗抑鬱作用已被證實；它現在已被批准用於鼻內給葯。

圖4

麻醉劑量的氯胺酮通過NMDAR拮抗作用抑制谷氨酸信號傳遞，而亞麻醉劑量的氯胺酮可以通過解除錐體細胞的抑制作用，引起谷氨酸釋放增加和突觸NMDAR活化，首先抑制中間神經元，從而引起谷氨酸信號傳遞增加（圖4）。下游信號導致糖原合酶激酶-3受到抑制，mTOR信號通路的活化，BDNF、蛋白質合成以及突觸發生增加（圖5）。同時，額外的突觸NMDA受體阻斷劑可減輕蛋白質合成的抑制。有意思的是，鋰也是GSK3抑製劑；臨床前數據表明，同時使用氯胺酮和鋰可以提高療效。

圖5

氯胺酮引起的突觸增加至少持續7天，突觸數目的增加伴隨著神經元代謝的增加，尤其是在內側前額葉皮層。氯胺酮還增加了神經元迴路的連接，並且增加了這些迴路的興奮性，這些現象不僅存在於前額葉皮層，還表現在運動和軀體感覺系統中。

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總結

抑鬱症是一種複雜的疾病，其潛在機制尚不完全清楚。目前已提出了一些假說，包括單胺假說、神經營養和神經形成假說、神經性炎症假說、興奮性突觸和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能失調假說。沒有任何一個單一的假說能完全解釋目前臨床前和臨床中的問題。因此，更有可能是因為抑鬱症患者本身存在一些個體異常，應根據每個患者的基本病理生理情況調整治療方案。因此，重要的是發現相應的生物標記物，以確定哪些患者適合哪種治療方案。

（葉偲敏譯；陳芳 校）

學術編輯：包 睿 許 濤

微信編輯：薄祿龍 王 芷

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