Nature：神奇的腦電波療法

研究人員想知道，是否可以利用閃光、粉紅噪音（pink noise），或者其它一些非侵入式的方法來訓練人體的腦電波，並且用作治療神經變性疾病（neurodegenerative disease）的方法呢？

2015 年 3 月，美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）的神經學家 Li-Huei Tsai 在她的實驗室里，給她的試驗鼠建了一個迷你迪斯科舞廳。每天，她都會讓這些小鼠在這個「舞廳」迷離的燈光下「嗨」上一小時。這些小鼠都是阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease）模型小鼠，它們的大腦里都會產生β澱粉樣蛋白和斑塊。這個舞池對於小鼠們來說是新奇事物，它們都會好奇地四處逡巡。試驗結束之後，Tsai 對小鼠進行了解剖觀察，結果發現，每天都下舞池的小鼠，腦內的斑塊要明顯比沒有下舞池的小鼠（只呆在黑暗的環境里，沒有接受舞池燈光的刺激）小得多。

據 Tsai 介紹，她對這一實驗結果進行了反覆驗證，因為她一直不敢相信這個結果。她們課題組的研究方向就是了解這些閃光刺激是否可以清除大腦內的β澱粉樣蛋白和斑塊。她們使用的閃光頻率為 40 赫茲，這是專門針對嚙齒類動物的腦電波而設計的，它能夠引發小鼠的生理反應，清除β澱粉樣蛋白和斑塊。雖然小鼠試驗的結果非常喜人，但是要在人體上複製這個結果，就比較麻煩了，不過還是有可能實現的。Tsai 指出，鑒於這個試驗結果如此確鑿，並讓人難以置信，所以她們要花一段時間來接受這個事實。接下來，Tsai 等人會想辦法在人體上重複這個可喜的結果。

儘管科研人員早在一個世紀前就發現了腦電波，但是他們一直都無法將腦電波與大腦的功能和行為一一對應起來。研究發現，腦電波與睡眠時的記憶鞏固活動密切相關，也可能與處理感覺信號（sensory inputs），甚至是意識協調功能有關。不過也不是每個人都相信腦電波具有這些功能。美國哥倫比亞大學（Columbia University in New York City）的神經學家 Michael Shadlen 就認為，就目前而言，我們還不清楚腦電波的功能。

越來越多的證據顯示，腦電波與阿爾茨海默病和帕金森病（Parkinson』s diseases）等神經疾病都有關係。這也提示我們，有可能利用這些腦電活動，而不是藥物，來治療神經疾病，阻止病損出現，甚至逆轉神經損傷。目前已經有 20 多家醫療機構在嘗試對人體的腦電波進行干預。他們採用的技術手段多種多樣，比如有利用閃光的、也有利用聲音的，不過最常用的方法還是直接對人體的大腦進行電刺激。這些醫療機構打算治療的疾病各不相同，這些疾病包括失眠（insomnia）、精神分裂症（schizophrenia），以及月經前焦慮障礙（premenstrual dysphoric disorder）等多種精神疾病。

Tsai 是第一個在細胞層面發現腦電波干預作用的科研人員。美國國家神經疾病及中風研究院（US National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland）的院長 Walter Koroshetz 表示，Tsai 的工作真的讓他們大吃一驚，這絕對是一個重大發現，值得繼續深入研究下去。

腦電波的重要功能

德國心理醫生 Hans Berger 是一個非常有爭議的人，他花了大量的時間去研究心理現象背後的生理機制，他也是第一個發現腦電波的人。1929 年，Berger 發表的一篇論文提出，當他把電極放到患者的頭骨上時，就能觀測到重複出現的電波。儘管這是世界上第一份腦電波記錄，但是當時並沒有引起太大的關注。多年後，Berger 的同事再次驗證了腦電波的存在，此時大家才意識到，Berger 早就為我們打開了一扇觀察人體大腦活動的窗戶。

神經元細胞之間的這種電波交流，依靠的就是離子在每一個神經元細胞內外的流動。雖然，我們無法藉助腦電波（腦電圖）的電極檢測到某一個活化的神經元細胞，但是當一大群神經元細胞全都一次次同步興奮起來時，我們就能夠看到由一個一個波形組成的腦電波了。

在腦電波中，頻率最高就是 gamma 波，其頻率達到了 25~140 赫茲，人們在集中注意力時往往會出現這種腦電波。而頻率最低的是 delta 波，其頻率僅為 0.5~4 赫茲，往往只有在人們進入深度睡眠時才會出現這種腦電波。

在任何時候，只會出現一種主要的腦電波，但同時也還會存在其它次要波。對於這種現象，科研人員一直沒弄清其意義，不過近三十年來，他們已經開始找到了一點頭緒了。比如，1994 年，研究人員對小鼠開展的研究發現，這些小傢伙在睡夢中出現的腦電波，就與它們在白天學習過的內容（當時出現的腦電波）相對應。科研人員們認為，這種腦電活動有助於鞏固記憶。

腦電波似乎還能夠影響意識感知（conscious perception）。美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）的 Randolph Helfrich 等人發明了一種控制 gamma 腦電波的非侵入式方法。他們可以使 gamma 腦電波的頻率上調，或者下調 40 赫茲左右，這種技術就是經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）。他們用這種技術對志願者進行了試驗——讓這些志願者觀看一段影片，裡面顯示了不斷移動的小點。結果研究人員發現，如果對志願者的腦電波進行調控，就可以讓一部分志願者感覺這些小點在水平移動，而另外一部分志願者看到的則是垂直移動的小點。

腦電波還可以幫助我們了解「捆綁問題（binding problem）」背後的機制，即我們的大腦是如何將同時出現的各種感覺刺激整理成一套有序感覺的機制。腦電波通過讓對同一事件產生興奮的神經元細胞的活化速度進行同步的方式，來確保所有的相關信息都能在準確的時間到達大腦中樞，並接受處理。美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）的認知神經學家 Robert Knight 認為，讓這些刺激信號協調起來，是人腦產生認知的關鍵，「你不可能讓老天爺來幫你把這些信息都組織起來。」

健康的腦電波

但是，當我們患病時，這些腦電波也會因為受到各種疾病的影響而發生改變。比如帕金森病患者的身體運動機能受損之後，大腦里與運動控制相關的區域往往就會出現 beta 波增多的情況。而在健康人的大腦里，這些 beta 波都是受到抑制的，只有在身體需要運動時才會出現。帕金森病患者大腦里的神經元細胞似乎一直處在同步活化的狀態中。所以他們的身體變得僵硬，不能自主運動。英國牛津大學（University of Oxford, UK）專門研究帕金斯氏病的 Peter Brown 認為，我們目前治療帕金森病的手段，比如左旋多巴（levodopa）和深部大腦刺激療法（deep-brain stimulation），其作用機制可能都是抑制了 beta 腦電波。

阿爾茨海默病患者則表現為 gamma 腦電波減弱。因此，Tsai 等人在試圖通過恢復 gamma 腦電波來治療阿爾茨海默病患者。

Tsai 等人使用的是光遺傳學技術（optogenetics）。經過光遺傳學技術改造的神經元細胞，可以直接受到閃光刺激的調控。2009 年，Tsai 與當時 MIT 的同事 Christopher Moore 合作，首次證明可以利用這種技術來增強小鼠大腦里特定部位的 gamma 腦電波。

Tsai 等人後來又發現，對腦電波進行「干擾」還會引起小鼠體內的生物學反應——起初，某些基因的表達水平發生了改變；然後，小鼠大腦內的免疫細胞——神經小膠質細胞（microglia）的形態發生了變化；最終，這些細胞被激活，開始清理小鼠大腦里的有害物質，比如β澱粉樣蛋白。Koroshetz 認為，這一神經免疫清除作用是一個重大發現。它提示我們，在大腦里，像神經小膠質細胞這類免疫細胞具有非常重要的作用，只不過我們現在還不太了解它們，也因此它們成為了目前最熱門的一個研究方向。

如果這一技術具備治療價值，那就再好不過了，因為這是一種相對無創的腦電波干預治療手段。我們已經證實，具有特定頻率的閃光的確可以影響大腦里某些部位的腦電波，鑒於此，有一些科研人員開始研究頻閃燈（strobe light）的作用。他們使用年幼的阿爾茨海默病小鼠進行實驗，用 LED 閃光燈對它們進行了一個小時的照射。結果發現，小鼠腦內遊離澱粉樣蛋白的含量開始下降。不過這只是一過性的，效果維持不到 24 小時，而且療效主要集中在視覺中樞部位（visual cortex）。

為了獲得更加持久的效果，科研人員們開始每天對實驗鼠進行一個小時的照射，連續「治療」七天，而且這次使用的是年齡稍長的小鼠，它們腦內已經開始形成澱粉樣斑塊了。整個療程結束後 24 小時進行效果觀察。結果發現，與對照組相比，實驗鼠大腦內視覺中樞部位的澱粉樣斑塊減少了 67%。科研人員還發現，這種治療對降低 tau 蛋白（這也是阿爾茨海默病的標誌性病理蛋白）同樣有效。

不過，阿爾茨海默病病理斑塊通常最早會影響海馬區域（hippocampus），而不是視覺中樞部位。因此，Tsai 等人還在想辦法影響海馬部位的腦電波。比如，他們給實驗鼠播放頻率為 40 赫茲的噪音，這似乎可以降低海馬區澱粉樣蛋白的水平。這也許是因為海馬區離聽覺中樞更近的緣故。

Tsai 和他在 MIT 的同事，神經學家 Ed Boyden 在美國坎布里奇成立了一家公司，公司名為 Cognito 治療公司（Cognito Therapeutics in Cambridge），以進一步驗證他們的腦電波治療技術對人類患者的功效。2017 年，他們首先進行了安全性測試，並開發了一種閃光眼鏡來對 12 名阿爾茨海默病患者進行了試驗。

需要注意的是，阿爾茨海默病小鼠模型並不是一個非常完美的動物模型，很多在小鼠試驗中效果非常好的藥物和治療方法，用到人類阿爾茨海默病患者身上就完全不起效果了。曾於 2002 年至 2015 年間任職美國國家精神健康研究院（US National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland）院長的神經學家、心理醫生 Thomas Insel 表示，他過去常常跟人說，如果你想要患上阿爾茨海默病，那你最好是一隻小鼠。

也有一些科研人員在研究如何利用腦電波來治療阿爾茨海默病。美國哈佛醫學院（Harvard Medical School in Boston, Massachusetts）的 Emiliano Santarnecchi 表示，他們認為 Tsai 的研究非常棒。他們的科研團隊也開始使用 tACS 技術來刺激大腦，想看看是否會取得比閃光更好的治療效果。這種技術可以對大腦中的特定區域進行更有針對性的刺激，所以 Santarnecchi 等人想看看是否對治療阿爾茨海默病也有效果。

Santarnecchi 的團隊已經對 10 名阿爾茨海默病患者進行了初期的臨床實驗，每天對這些患者進行 tACS 刺激一小時，連續治療兩周。接下來，他們將與 Boyden 和 Tsai 合作，尋找患者腦中神經小膠質細胞活化的信號，同時觀測 tau 蛋白的水平。這兩項實驗的結果都將與今年末公布。

Knight 認為，Tsai 的動物實驗清楚地證明了腦電波對細胞代謝是有影響的，但是目前還不清楚在人體內是否同樣有效。不過他相信，最終會有答案的。

這些實驗也是有風險的。比如，美國斯坦福大學（Stanford University in California）的神經學家 Dora Hermes 就提醒，gamma 腦電波非常容易誘使光敏性癲癇患者（photosensitive epilepsy）癲癇發作（seizures）。Hermes 提到了一個非常著名的案例，有一部日本動畫片里有紅藍閃光，結果導致觀看者發作了癲癇。觀看這部動畫片的當天，急診量暴增了 700 多。

治療大腦

無論如何，我們已經知道，利用神經調節技術是可以治療神經疾病的，而且大家對這方面的興趣明顯已經超過了對藥物的興趣。Insel 表示，有確切證據顯示，改變神經迴路的活性，就可以改善帕金森病、慢性疼痛、強迫症（obsessive–compulsive disorder）和抑鬱症（depression）等患者的癥狀。這非常重要，因為迄今為止，用於治療神經疾病的藥物都缺乏特異性。Koroshetz 還補充，科研資助機構也非常傾向於開發無創的、能夠迅速應用於臨床的新型治療手段。

據 Boyden 介紹，自從他們的小鼠研究論文發表之後，就收到了潮水般的郵件，大量的科研人員都希望利用 Boyden 等人的技術來治療其它疾病。但是這項技術還有很多細節需要改進。Boyden 表示，他們需要繼續研究，以找出最有效的、無創性的方法，來對大腦的不同部位進行腦電波干預。最簡單的一種方法就是腦電神經反饋（neurofeedback），這種技術在治療焦慮症（anxiety）、抑鬱症和多動症（attention-deficit hyperactivity disorder）等疾病中都已經表現出非常不錯的治療效果了。患者們會根據以視覺或聽覺信號展示的、自己的腦電波監測結果，來調整自己的腦電波。

美國西北大學（Northwesern University in Chicago, Illinois）的神經學家 Phyllis Zee 等人用「粉紅噪音」在健康的老年人睡覺時進行了實驗。結果發現，這種聲音刺激能夠引發與深度睡眠有關的 delta 波。我們知道，隨著人年齡的增長，深度睡眠會越來越少，因此，記憶力也會越來越差。

Zee 等人已經發現，聲音刺激還可以增強腦電波慢波（slow waves）的幅度，在記憶實驗（在前一天學習一些辭彙，然後第二天檢查，看看還能記住多少）中還發現，這種方法能夠提升 25~30% 的記憶力。目前 Zee 等人正在開展臨床實驗，以了解長期的聲音刺激是否對輕度認知功能障礙患者有所幫助。

雖然這些腦電波干預技術相對比較安全，但是也有其局限性。比如，神經反饋技術很容易讓患者掌握，但是起效比較慢，而且療效也不持久。用磁場或者聲音刺激的技術，則又很難對大腦中的特定部位進行精準調控。Knight 指出，目前這種顱外刺激技術還不太成熟。很多技術還都是開放式的（open loop），即不能利用腦電圖實時了解干預的結果。閉環式（Closed loop）的技術才更有實際意義。比如 Zee 等人的工作就非常好。Knight 認為這個研究領域已經到達了一個關鍵的時刻，正在吸引越來越多的人，開展更有意義的研究工作。」

除了在臨床治療領域的應用之外，腦電波干預技術還將徹底拓寬腦電波研究領域，幫助我們了解腦電波與行為的關係，幫助我們了解大腦活動的機制等。

Shadlen 認為，腦電波與人體行為和意識都有關係。但是到目前為止，他還不能肯定，腦電波與人體行為和意識都有直接的關係。很多時候，人們都認為這是「神器的咒語」。

Shadlen 完全相信，這些大腦內的電活動就是大腦在工作的重要信號。但要是因為我們干擾了這些電波，引起了一些意識上的改變，就說這些電波有什麼意義，這還需要商榷。不論腦電波有何作用，Tsai 等人最希望做的工作就是利用腦電波來治療人體疾病。Cognito 治療公司已經獲得批准，可以開展更大規模的第二階段臨床實驗，了解對阿爾茨海默病的治療作用。同時，她們也在研究腦電波干預之後的下游生物學效應，以及如何在無創的前提下，更好地針對海馬區進行腦電波干預。

對 Tsai 而言，開展這項研究工作完全是她個人的意願。因為養育了她的祖母不幸患上了痴呆症。Tsai 表示，祖母患病之後的那副面容一直印在她的腦海里，這個疾病也是我們這個時代面臨的一大挑戰，她將為此竭盡全力。

原文檢索：Helen Thomson. (2018) WAVE THERAPY. Nature, 555: 20-22.

Eason/ 編譯

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