影響肢體骨肉瘤臨床預後的多中心回顧性研究

文獻來源：

中國骨與關節雜誌

文獻作者：

韓 加 於沂陽 吳蘇稼 王 臻 張偉濱

趙 銘 姚 陽 胡永成 王文劍 流小舟

余文熙 程 傑 於莉莉 鮑其遠 於秀淳

張國川

作者單位：

韓加、於沂陽為並列第一作者；於秀淳、張國川為共同通訊作者。山東中醫藥大學 ( 韓加 )；濟南軍區總醫院骨病科 ( 韓加、於秀淳、王文劍 )；　河北醫科大學第三醫院骨腫瘤科 ( 於沂陽、 趙銘、張國川 )；　濟南軍區總醫院信息科 ( 於莉莉 )；南京軍區總醫院骨科 ( 吳蘇稼、 流小舟 )；上海市第六人民醫院腫瘤科 ( 姚陽、余文熙 )；空軍軍醫大學西京醫院骨腫瘤科

【摘要】duersi

目的; 探討臨床相關因素對肢體骨肉瘤患者預後的影響。

方法 :回顧性分析 2000 年 6 月至2016 年 3 月國內 7 家骨肉瘤治療中心收治的 479 例肢體骨肉瘤患者的病歷資料，記錄一般情況、治療方式、併發症、複發轉移及生存情況，應用 Kaplan-meier、Cox regression 等統計學方法分析各變數與預後的關係。

結果: 479 例肢體骨肉瘤患者，男 292 例，女 187 例；年齡範圍 3～74 歲 ( 平均 21.4 歲 )；膝關節周圍 396 例( 包括股骨遠端 253 例、脛骨近端 125 例及腓骨近端 18 例 )，膝關節以外 83 例 ( 包括股骨近端 24 例、脛骨遠端 17 例、肱骨近端 34 例、肱骨遠端 5 例及橈骨 3 例 )；3 年和 5 年總生存率分別為 71.0%、60.0%，3 年和5 年無瘤生存率分別是 54.0%、46.0%。5 年總生存率：規範化療組與非規範化療組分別為 73.0%、55.9%；術前三葯聯合組 ( DDP＋IFO＋ADM ) 和四葯聯合組 ( DDP＋IFO＋ADM＋MTX ) 分別為 48.7%、66.0%；術後三葯聯合組和四葯聯合組分別為 51.5%、66.2%；腫瘤細胞壞死率≥90.0% 組和＜90.0% 組分別為 93.3%、40.3%；保肢術組和截肢術組分別為 61.9%、43.3%；外科分期 II 期和 III 期分別為 61.9%、25.1%；術後無複發轉移、單純局部複發、單純肺轉移、多發轉移分別為 93.5%、46.3%、20.7%、10.1%。單因素分析顯示：規範性化療、化療方案、腫瘤細胞壞死率、手術方式、外科分期、複發轉移是影響骨肉瘤患者生存預後的重要因素。Cox 回歸分析顯示：規範性化療、腫瘤細胞壞死率、手術方式及複發轉移是影響患者的生存預後的獨立因素。

結論 :規範性化療聯合手術切除能夠明顯提高肢體骨肉瘤患者的生存率，複發轉移與不規範化療嚴重影響肢體骨肉瘤患者的預後。

【關鍵詞】 骨肉瘤；多中心研究；預後；回歸分析

骨肉瘤是最常見的骨原發惡性腫瘤，年發病率約為 2～3 / 100 萬，發病總數占人類惡性腫瘤的0.2%，占原發骨腫瘤的 11.7% [1-3]。20 世紀 70 年代以前，截肢是治療骨肉瘤的標準方法，而且能夠長期存活的患者僅占 10%～20%。自規範性化療及廣泛性腫瘤切除手術的聯合應用以來，大大提高了保肢率及生存率，5 年生存率從不足 20% 提高到 60%以上，保肢率從 10%～20% 提高到 80%～90% [4]。這不僅能夠讓患者長期生存，保留了其肢體功能，而且從身體和心理上都更容易接受。為了更深入分析影響骨肉瘤患者預後的多種因素，本研究選自2000 年 6 月至 2016 年 3 月間在濟南軍區總醫院、空軍軍醫大學附屬西京醫院、河北醫科大學第三附屬醫院、南京軍區南京總醫院、上海市第六人民醫院、上海市瑞金醫院、天津醫院七家醫院診斷並治療的骨肉瘤患者多中心回顧性分析骨肉瘤患者預後情況，探討相關臨床因素對患者預後的影響，現報告如下。

資料與方法

一、納入與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 病理診斷為骨肉瘤者；( 2 ) 原發部位為四肢長骨者；( 3 ) 患者接受手術治療者；( 4 ) 隨訪時間 12 個月及以上者。

2. 排除標準：( 1 ) 病理診斷為非骨肉瘤者；( 2 )原發部位為非四肢長骨者；( 3 ) 患者未接受手術治療者；( 4 ) 隨訪時間＜12 個月者。

本組共納入 479 例。男 292 例 ( 61% )，女 187例 ( 39% )；平均年齡 21.4 ( 3～74 ) 歲；中位隨訪時間 33 ( 12～201 ) 個月，平均 43.88 個月 ( 表 1 )。

統計患者一般情況、治療方式及預後情況。一般情況包括性別、年齡、發病部位等；治療方式包括手術方式、規範性化療、化療方案等；預後情況包括複發轉移、生存時間、死亡時間等。臨床分期應用 Enneking 分期。

表1 479 例骨肉瘤發病部位

Tab.1 Primary tumor locations of 479 patients with osteosarcpma

表2 化療方案

Tab.2 Chemotherapy regimens

二、化療方案

2000 年 6 月至 2003 年 12 月，化療方案尚不統一。2004 年 1 月至 2016 年 3 月，術前、術後主要採用阿黴素 ( ADM )－順鉑 ( DDP )－異環磷醯胺( IFO ) 三聯化療 ( 以下用 DIA 表示 )，應用或不應用氨甲蝶呤 ( MTX )；二線化療藥物主要採用紫杉醇( TAX )、長春新鹼 ( VCR )、培美曲塞 ( MTA )、多西他賽 ( TXT ) 等 ( 表 2 )。根據患者化療情況分為規範化療組和非規範化療組，規範化療定義為：( 1 )術前 DIA ( 或 DIA＋二線化療藥物 )，術後 DIA＋MTX ( 或 DIA＋MTX＋二線化療藥物 )，劑量分別為DDP 120～140 mg / m2，IFO 15 g / m2，ADM 90 mg /m2，MTX 8～10 g / m2；( 2 ) 術前＞2 次，術後＞4 次；( 3 ) 術後 2 周開始應用化療。化療方案與上述條件不符合者均定義為非規範化療。

三、手術治療

手術方式分為保肢術和截肢術。保肢術包括瘤段切除腫瘤型假體置換術、自體 ( 或異體 ) 骨重建術、滅活再植術。手術方式的選擇主要根據患者骨骺成熟、閉合情況，有無病理性骨折，穿刺或切開活檢，臨床分期以及自身要求和經濟負擔能力決定。

四、隨訪情況

時間間隔為治療結束後，最初 2 年，每 3 個月1 次；第 3 年，每 4 個月 1 次；第 4、5 年，每 6 個月 1 次；6 年以後，每年 1 次至術後 10 年。隨訪內容包括患者生存情況和明確有無複發轉移。隨訪方式採用門診複查和電話隨訪。

五、統計學處理

數據處理應用 SPSS 13.0 ( SPSS 公司，美國 ) 統計軟體包進行分析，應用方差分析和 χ2 檢驗。應用Kaplan-Meier 或 Life-tabies 曲線描繪患者生存狀況與各變數關係，多變數回歸分析各個變數與預後的關係，檢驗水準 α＝0.05。

結 果

一、總體生存預後情況

479 例患者，3 年和 5 年總生存率分別為 71%、60%；3 年和 5 年無瘤生存率分別為 54%、46%。其中，男 292 例，女 187 例，男女比例為 1.56∶1，男性發病高於女性。平均年齡 21.4 歲，其中男性平均21.8 歲，女性平均 20.8 歲。發病高峰年齡男性 14～19 歲，女性 12～17 歲。14 歲以下患者占發病總數的 30.3% ( 145 例 )，15～39 歲占 59.7% ( 286 例 )，40 歲以上占 10.0% ( 48 例 )。不同性別、年齡預後的差異均無統計學意義 ( χ2＝0.107，P＝0.743；χ2＝3.652，P＝0.161 )。發病部位主要集中在膝關節周圍，股骨遠端 ( 52.8% )、脛骨近端 ( 26.1% ) 及腓骨近端 ( 3.8% ) ( 表 1 )。發病部位對預後影響差異無統計學意義 ( χ2＝2.731，P＝0.098 ) ( 表 3 )。

二、術前穿刺及外科分期對預後的影響

術穿刺活檢 290 例，余未行術前穿刺。其 5 年總生存率分別為 59.6%、61.4%，兩者之間差異無統計學意義 ( χ2＝0.022，P＝0.883 )。外科分期：II 期 460 例，III 期 19 例。其 5 年總生存率分別為61.9%、25.1%，兩者之間差異有統計學意義 ( χ2＝22.464，P＝0.000 ) ( 表 3 )。

三、化療情況對預後的影響

規範化療組 134 例，非規範化療組 345 例，兩組 5 年的總生存率分別為 73.0%、55.9%。其生存預後差異有統計學意義 ( χ2＝7.146，P＝0.008 )，( 圖 1 )。術前、術後 DIA 組與 DIA＋MTX 組總生存率差異有統計學意義 ( χ2＝3.926，P＝0.048、χ2＝4.548，P＝0.033 )。而術前、術後化療方案是否一致對生存預後差異無統計學意義 ( χ2＝0.147，P＝0.702 ) ( 表 4 )。腫瘤細胞壞死率≥90% 組 36 例，＜90% 組 76 例，其 5 年的總生存率分別為 93.3%、40.3%，二者生存預後差異有統計學意義 ( χ2＝13.666，P＝0.000 )。

圖1 規範化療生存曲線

Fig.1 Survival curve of prtients freated by standard chemotherapy

四、手術方式對預後的影響

保肢術 427 例 ( 瘤段切除腫瘤型假體置換術313 例，瘤段切除滅活再植術 45 例，其它 69 例 )，截肢術 52 例 ( 表 5 )；保肢術組與截肢術組 5 年總生存率分別為 61.9%、43.3%，二者生存預後的差異有統計學意義( χ2＝7.466，P＝0.006 )。427 例保肢術中129 例完成規範化療；而 52 例截肢術中只有 5 例完成規範化療，保肢術完成規範化療比例遠遠高於截肢術。479 例中術後 59 例發生各種併發症，其中與感染相關併發症發生率最高，占 42.37% ( 表 6 )。

五、複發及轉移對預後的影響

479 例中單純複發 44 例，單純肺轉移 119 例，多發轉移 ( 肺轉移合併複發患者 ) 53 例。總複發率20.25%，肺轉移率 35.91%。無複發轉移、單純複發、單純肺轉移及多發轉移患者 5 年總生存率分別為 93.5%、46.3%、20.7%、10.1%，( χ2＝267.015，P＝0.000 ) ( 表 3 )。

表3 479 例骨肉瘤患者單因素分析

Tab.3 Univariate analysis of 479 patients with osteosarcoma

表4 化療情況對預後的影響

Tab.4 Effects of chemotherapy on the prognosis

表5 手術方式與預後的相關性

Tab.5 Correlation between surgical approach and prognosis

註：其它包括瘤段單純切除；瘤段切除自體或異體骨重建術

Notice: Others include simple resection of the tumor segment; tumor resection,autologous or allogeneic bone reconstruction

六、影響骨肉瘤預後的多因素分析結果

單因素分析顯示：外科分期、規範性化療、化療方案、腫瘤細胞壞死率、手術方式、複發轉移嚴重影響患者生存預後；性別、年齡、發病部位、化療方案一致性及術前穿刺對生存預後無明顯影響( 表 3 )。多變數回歸分析結果證實：規範化療、腫瘤細胞壞死率、手術方式及複發轉移是影響患者的生存預後情況的獨立因素 ( 表 7 )。

表6 術後併發症

Tab.6 Postoperative complications

表7 Cox 多因素回歸分析

Tab.7 Cox multivariate analysis of 479 patients with osteosarcoma

討 論

一、新輔助化療對骨肉瘤預後的影響

1. 規範性的新輔助化療：20 世紀 60 年代，Jaffe [5] 在截肢術後應用大劑量甲氨蝶呤和四氫葉酸解救方案，對 39 例進行分析，化療聯合截肢術2 年無瘤生存率為 66%，而單純截肢術低於 20%，得出應用術後化療可以提高生存率的結論。20 世紀70 年代，Rosen 等 [6] 設計了一個術前化療方案 T5：甲氨蝶呤 ( MTX，200 mg / kg )，長春新鹼 ( VCR，16 mg / m2 )，阿黴素 ( ADM，45 mg / m2 )。對 31 例進行分析研究，在 30～52 個月的隨訪中，31 例中有 23 例 ( 75% ) 存活 ( 23 例中 21 例沒有疾病證據 )，證實了術前化療對原發腫瘤有更全面的療效。單獨截肢手術治療骨肉瘤的生存率僅 10%～20%，而新輔助化療聯合廣泛性腫瘤切除手術骨肉瘤的生存率達到 60%～80% [7]。筆者研究的 479 例資料，規範性新輔助化療患者的生存率遠遠高於非規範化療患者，這與 Jaffe 等 [8] 報道的一致。然而，479 例超過 50% 未完成規範性化療，由於非規範化療的臨床原因，嚴重影響生存曲線，導致生存率低於國外文獻報道 [9]。

2. 化療方案：本研究將化療方案分為 DIA 組( DDP-IFO-ADM )、DIA＋MTX 組 ( DDP-IFOADM＋MTX )、其它組。經分析，術前、術後 DIA＋MTX 組總生存率明顯高於 DIA 組，而兩組無瘤生存率沒有明顯差別。因此，在 DIA 方案上加 MTX，可以大大提高總生存率。而術前、術後化療方案是否一致，則對生存預後差異無統計學意義 ( χ2＝0.147，P＝0.702 )。

3. 腫瘤細胞壞死率：黎承軍等 [10] 對 40 例骨肉瘤患者進行分析，其中腫瘤細胞壞死率≥90% 組23 例，＜90% 組 17 例，5 年生存率分別為 78.3%、23.5% ( P＜0.05 )。Bacci 等 [11] 對 568 例骨肉瘤患者進行研究分析，結果顯示：腫瘤細胞壞死率≥90%與＜90% 患者 5 年無瘤生存率分別為 68.0%、46.9%( P＜0.05 )。其結果都證實了腫瘤壞死率能夠提高患者生存率。Lewis 等 [12] 對 403 例骨肉瘤標本進行分析，應用兩種不同方案，腫瘤細胞壞死率≥90%的患者在術前化療 1、2、3 個周期後的人數比例分別是 26%、14%，40%、45%，64%、65%。結果證實了增加化療周期能提高腫瘤細胞壞死率，但並不能提高患者生存率，組織學反應與患者預後也不一致。本研究中腫瘤細胞壞死率≥90% 組與＜90% 組5 年生存率分別為 93.3%、40.3% ( χ2＝13.666，P＝0.000 )。結果證實了腫瘤壞死率可以明顯提高患者生存率。腫瘤細胞壞死率對骨肉瘤預後影響有待進一步研究，但目前研究證實了腫瘤細胞壞死率是判斷和評價骨肉瘤對術前化療的反應最直接最準確的方法。

二、手術方式對骨肉瘤預後的影響

20 世紀 70 年代以前，截肢是治療骨肉瘤常用的方式 [13]。隨著影像學技術發展、手術技術的成熟、人工關節材料及技術的發展和進步，最重要的是新輔助化療的出現，提高了保肢手術的安全性，使得保肢手術逐漸成為肢體骨肉瘤的首選和主流手術。目前已證實了，保肢手術後患者的肢體功能優於截肢患者 ( 特別是經股骨截肢 )，並且在患者的心理及外觀等方面，保肢的優點更突出 [14-15]。研究顯示保肢率 88.31%，和文獻報道的保肢率 80%～90% [16-17] 相一致。479 例中保肢術方式有瘤段切除腫瘤型假體置換術、自體 ( 或異體 ) 骨重建術、滅活再植術三大類，其中瘤段切除腫瘤型假體置換術應用最為普遍。保肢手術與截肢手術的 5 年總生存率分別為 61.0%、43.3%，保肢術生存率遠遠高於截肢術，而保肢術中各種術式對生存預後差異無統計學意義 ( P＞0.05 )。複發率和肺轉移率：保肢術分別為21.31% ( 91 / 427 )、34.66% ( 148 / 427 )；截肢術分別為 9.62% ( 5 / 52 )、44.23% ( 23 / 52 )。通過具體分析數據及現實情況，總結原因如下：( 1 ) 選擇保肢的患者基本條件優於截肢患者，如腫瘤的負荷小，多未侵及血管和神經，就診時大部分未發生肺部轉移或其它部位遠處轉移；( 2 ) 選擇保肢術的患者完成規範性化療的比例大於截肢術的患者；( 3 ) 選擇保肢術的患者多對化療反應好；( 4 ) 選擇截肢術的患者切除腫瘤的範圍較大，所以複發率較保肢手術患者低。

三、複發轉移對骨肉瘤預後的影響

複發轉移是導致患者死亡的主要原因之一，是影響骨肉瘤預後的獨立因素。研究顯示複發轉移對患者生存率差異有統計學意義 ( χ2＝267.015，P＝0.000 )。97 例複發患者中，複發後採用手術治療69 例，化療 22 例，未治療 6 例，其中手術治療中採用截肢術 43 例，占複發總數的 62.32%。表明局部複發後以截肢手術治療為主。172 例肺轉移患者中，轉移後應用化療 81 例 ( 47.10% )，手術＋化療38 例 ( 22.09% )，放療＋化療 16 例 ( 9.30% )，未治療 37 例 ( 21.51% )。經分析，肺轉移後各種治療方法的差異有統計學意義 ( χ2＝21.469，P＝0.000 )。肺轉移後通過手術切除肺葉＋化療的生存率高於其它治療方式，遠遠高於未治療。Harting 等 [18] 報道了93 例骨肉瘤患者，肺轉移後行切除術平均生存時間為 33.6 個月，而 38 例未行肺轉移後切除術平均生存時間僅為 10.1 個月。研究證實肺轉移發生的時段及轉移後的治療方式是影響骨肉瘤患者預後的重要因素，一旦發現肺部轉移，如果條件許可，應及時採取手術治療 [19]。

影響骨肉瘤預後的獨立風險因素有著很大的差異 [20-21]，腫瘤對化療藥物的敏感性、血清鹼性磷酸酶水平、年齡、腫瘤的大小、複發轉移等因素都直接影響患者的預後 [22]。本研究顯示規範化療、腫瘤細胞壞死率、複發轉移及手術方式是影響骨肉瘤預後的獨立危險因素。因此，規範性化療聯合手術切除能夠明顯提高肢體骨肉瘤患者的生存率，複發轉移與不規範化療嚴重影響肢體骨肉瘤患者的預後。

本研究也存在不足之處，隨訪時間不統一，導致總生存率和無瘤生存率差距較大。為了研究對象條件的均一性和可比性，只選擇肢體原發骨肉瘤患者納入研究。

參 考 文 獻(略）

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