上科大、中科院聯合開發新型鹼基編輯器 | 中國發現
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dCpf1和Cas9鹼基編輯器比較撰文 | 剪刀手
責編 | 葉水送
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人類的很多疾病都是由單基因位點突變造成，通過現有的基因編輯技術能很好地對這些突變位點進行修復。Broad研究所華人學者David Liu等學者發明了一種新的基因編輯工具：鹼基編輯器
（Base Editor ）
，能夠在不通過DNA雙鏈斷裂的情況下，通過實現鹼基的替換，從而實現對基因組點突變的修復。憑藉在Cas9鹼基編輯器領域的一系列工作，David Liu成為2017年生命科學領域的熱門學者，先後被評為Nature年度10大人物之一、其工作亦被Science評為10大年度科學突破之一。
近日，上海科技大學生命學院陳佳教授研究組、中國科學院－馬普計算生物學研究所研究員楊力研究組與上海科技大學生命學院黃行許教授研究組通過合作研究，開發出一系列基於CRISPR/Cpf1
（Cas12a）
的新型鹼基編輯器（Cpf1-BE）
，相關成果以「Base editing with a Cpf1– cytidine deaminase fusion」為題，在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）
雜誌上在線發表。
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該工作在陳佳教授、楊力研究員、黃行許教授的共同指導下，由陳佳研究組研究生李瀟颯、楊力研究組研究生王瀅和黃行許研究組研究生劉亞京等共同完成。
傳統的CRISPR/Cas9基因編輯技術雖然具有較高的基因敲除效率，但在執行鹼基替換
（譬如對造成遺傳性疾病的點突變進行矯正）
時效率通常很低，這也限制了CRISPR/Cas9基因編輯的應用。近年，利用將CRISPR/Cas9和APOBEC
（胞嘧啶脫氨酶）
整合而發展出的新型鹼基編輯系統（Base Editor, BE）
，可在單鹼基水平
（如胞嘧啶向胸腺嘧啶）
實現高效率的基因組靶向編輯改造。這種新型鹼基編輯系統理論上可對數百種引起人類疾病的基因組點突變進行定點矯正，因此擁有巨大的臨床應用潛力。目前，已報道的鹼基編輯系統均是利用Cas9蛋白
（主要是Streptococcus pyogenes Cas9, SpCas9和Staphylococcus aureus Cas9, SaCas9）
，來執行與基因組的靶向性結合，而這種靶向性結合依賴於靶點旁側的前間區序列鄰近基序序列PAM（Protospacer Adjacent Motif, PAM）
序列。SpCas9和SaCas9蛋白所識別的PAM序列多含鳥嘌呤/胞嘧啶（G/C-rich）
，因此利用已報導的鹼基編輯系統無法在腺嘌呤/胸腺嘧啶富集（A/T-rich）
區域進行高效的鹼基編輯操作。
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Cas9鹼基編輯器與Cpf1鹼基編輯器的特點比較在這項最新的研究中，來自上海科技大學和中科院的科研人員通力合作，構建了一系列基於CRISPR/Cpf1蛋白的新型鹼基編輯器
（Cpf1-BE）
。由於Cpf1 蛋白可識別富含腺嘌呤/胸腺嘧啶的PAM序列，這種基於Cpf1的新型鹼基編輯器實現了在腺嘌呤/胸腺嘧啶富集區域的鹼基編輯操作。在拓展編輯區域的同時，基於Cpf1的新型鹼基編輯器所產生的編輯副產物也較低，因此具有更高的編輯精準度。這種基於Cpf1的新型鹼基編輯器與現有的基於Cas9的鹼基編輯器可實現鹼基編輯的有效互補，為鹼基編輯系統在基礎研究及未來臨床領域的全面深入應用提供了新方法、拓展了新思路。
文章鏈接：
Li XS et al. Base editing with a cpf1–cytidine deaminase fusion. Nat Biotech, 2018, doi:10.1038/nbt.4102.
製版編輯：黃玉瑩
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