《自然》子刊：真是成精了！科學家首次發現超級細菌會劫持肺部神經，抑制免疫系統功能 難怪超級細菌那麼難搞定丨科學大發現

自抗生素被發明以來，細菌們為了存活，產生出強大的耐藥性。

它們不僅通過變異衍生出「超級細菌」，更可怕的是，科學家們發現這些超級細菌竟然還會「劫持」我們的神經細胞，「控制」免疫系統，從而使它更安全地存活在人體內。

近期，哈佛醫學院的研究人員證實，機體感染超級細菌出現肺炎時，肺部感覺疼痛的神經元捕捉到這一信息會釋放神經肽來抑制肺部的免疫力。而僅通過阻斷神經肽的釋放，便會使小鼠抗感染的能力增強10倍，讓95%的感染致命肺炎的小鼠「不治自愈」，研究成果發表在近期 Nature Medicine中[1]。

對此，本研究通訊作者、哈佛醫學院微生物與免疫生物學系助理教授Isaac Chiu表示，靶向神經系統可能是一個提高免疫力的方法，隨著耐藥性細菌出現，有必要使用非抗生素方法來治療難治性細菌感染。

一聽到肺炎，大家可能並不陌生。但在抗生素飛速發展的今天，很多人可能覺得肺炎不過就是區區小病，吃幾粒葯，輸瓶液過兩天就好了。可事實上，世界衛生組織指出，在全球引起發病和造成死亡的疾病中，肺炎位列為第三，在兒童和老年人群中，肺炎仍是致死的主要原因之一[2]。

而這其中，頭號殺手就要數金黃色葡萄球菌了，近年來，它越來越不受抗生素的管控，表現出多重耐藥性，還衍生出了毒性超強的「超級細菌」—耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，也就萬古黴素對它還有點用，可它對肺炎的有效率也就只有66.7%[3]。也就是說，對於很大一部分患者，抗生素這條路越來越行不通了。

那還有其他的什麼辦法么？

哈佛醫學院研究團隊注意到這樣一個現象，當氣道、肺部有炎症的時候，肺部感覺疼痛的神經元會把信號傳遞給大腦，大腦就會命令我們的氣道收縮或咳嗽，將氣道內有害物質排出去，這是肺內感覺神經元對機體的一種保護作用[4]。

同時，他們早期研究發現，當神經細胞檢測到細菌入侵時產生的疼痛，介導了過敏性哮喘的發生[5]。因此，研究人員懷疑感覺疼痛的神經細胞可能會通過增強免疫反應起到對人體的保護作用。

想到這裡，研究人員立即進行了驗證，使用毒素靶向小鼠肺內痛覺感受器使其減少，隨後向氣管內接種致死劑量的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，結果卻出乎意料，與對照組相比，痛覺感受器減少的小鼠95%都存活了下來，核心體溫更穩定，肺內細菌更少，而對照組80%的小鼠死於肺炎。

肺部感染MRSA後，痛覺感受器減少的小鼠存活率、核心體溫、肺內細菌群落總數顯著減少

（Vehicle：對照組；RTX：痛覺感受器減少組）

搞了半天，肺內感受痛覺的神經細胞竟然在抗超級細菌上拖了後腿，那對其他細菌是否也有同樣的效果呢？研究人員在對小鼠給予致死劑量的肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌後發現，小鼠痛覺感受器缺失對生存率、核心體溫等並無影響。

為什麼會出現這樣一個結果呢？哈佛醫學院細胞生物學教授Stephen Liberles解釋說，「有一種可能性是因為不同種類的神經元可能對免疫系統可能有不同的作用，但更有可能的原因是，某些病原體可能已經進化到可以劫持並利用免疫抑制途徑來幫助它們存活下來。」

隨後，研究人員便開始探索痛覺感受器是如何干擾小鼠免疫系統的。

通過對小鼠肺部金葡菌感染後的肺部炎症分析後發現，相比於普通小鼠，痛覺感受器被抑制的小鼠在肺部感染12h和24h後，免疫細胞大量湧入肺內，中性粒細胞和主要存在肺內的γδT免疫細胞大量增加，促炎細胞因子水平迅速升高且很快消退，可以在感染早期階段引發快速的免疫反應，清除細菌的能力提高了10倍。

感染後12h和24h，痛覺感受器減少的小鼠細菌菌落減少（Veh:對照組 RTX:痛覺感受器減少組）

同時，他們還發現了其中的具體機制。在實驗過程中研究人員觀察到，金葡菌感染小鼠的痛覺感受器會釋放一種名為CGRP的神經肽，這種神經肽的釋放可以干擾肺部召喚中性粒細胞、細胞因子和γδT細胞的能力。阻斷CGRP神經肽的產生時，同樣可以顯著改善肺炎小鼠的存活率以及維持核心體溫。

阻斷CGRP神經肽的產生，小鼠存活率和核心體溫維持改善

因此，痛覺感受器在調節免疫系統和細菌性肺炎中起著非常重要的作用，靶向神經免疫信號可能是增強人體抵抗肺炎入侵的有效途徑。

正如Isaac Chiu博士所說，「神經系統和免疫系統的傳統界限越來越模糊，我們的研究強調了這兩個系統相互交流來調節彼此功能的想法，當我們在這條道路繼續前行時，免疫學家應更多考慮神經系統的作用，神經學家應更多地考慮免疫系統。」

參考文獻：

[1]. Baral, P., et al., Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and gammadelta T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia. Nat Med, 2018.

[2]. Mizgerd, J.P. Acute lower respiratory tract infection. N. Engl. J. Med. 358, 716–727(2008)

[3]. Parker, D. & Prince, A. Immunopathogenesis of Staphylococcus aureus pulmonary infection. Semin. Immunopathol. 34, 281–297 (2012)

[4].Talbot, S. et al. Silencing nociceptor neurons reduces allergic airway in?ammation.Neuron 87, 341–354 (2015).

[5]. Canning, B.J., Mori, N. & Mazzone, S.B. Vagal afferent nerves regulating the cough re?ex. Respir. Physiol. Neurobiol. 152, 223–242 (2006)

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