Science：揭示動物組織再生藍圖

在一項新的研究中，來自美國懷特海德研究所的研究人員描述了一種關於真渦蟲（planarian）眼睛再生的模型：真渦蟲的眼睛再生受到同時發揮作用的三個原則的調控，這有助了解真渦蟲的祖細胞如何在再生中發揮功能。這種模型涉及位置線索；吸引祖細胞到現存結構的自組織（self-organization）；起源自分散的空間區域而不是起源自精確位置的祖細胞，從而給它們的遷移路徑提供靈活性。這三個原則似乎確定著祖細胞在再生期間如何決定遷移到何處進行形態和功能重建，並且它們讓我們從系統水平上理解這個過程更接近一步。相關研究結果於2018年3月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Self-organization and progenitor targeting generate stable patterns in planarian regeneration」。論文通信作者為懷特海德研究所研究院、麻省理工學院生物學教授和霍華德休斯醫學研究所研究員Peter Reddien博士。

圖片來自Kutay Deniz Atabay/Whitehead Institute。

從以前的研究中，這些研究人員已了解到幹細胞可能會讀取來自周圍組織的指令來指導它們的遷移路徑，而且很明顯的是，這個過程在再生過程中面臨一些嚴重的挑戰。Reddien說，「我們意識到位置信息必須發生變化；它需要在再生過程中改變以便確定新的需要再生的缺失部分。這種修正後的位置信息隨後能夠指導祖細胞選擇所要產生的新結構，並且在正確的位置上經過分化後產生正確的結構。然而，一個謎團產生了。鑒於在遭受損傷後，位置信息在再生過程中發生變化，因此位置信息模式與剩餘的解剖結構模式之間存在不匹配。認識到這種不匹配引發我們開展這項研究。我們想要理解產生特定組織的幹細胞如何決定遷移到哪裡並進行分化。它是基於解剖結構還是基於位置信息？當這兩者不一致時，它們如何作出決定？」

Reddien和他的實驗室花了十多年的時間利用一種被稱作真渦蟲的小扁蟲來揭示再生之謎。如果一個真渦蟲的頭部被截斷，或者它的一側被切除，那麼它的每一部分（比如它的被截斷的頭部和剩餘的部分）都會再生出整個動物。為了理解祖細胞在動物再生的嘈雜環境中如何決定遷移到哪裡，這些研究人員使用了真渦蟲的眼睛，它是一個肉眼看得見的器官，該器官足夠小以至於可在不會產生嚴重損傷的情況下將它切除，此外，它還含有人們已確定的祖細胞分子標誌物。

這些研究人員設計了一個簡單的實驗來解決這些祖細胞如何決定遷移到哪裡的問題：截斷真渦蟲的頭部，接著在三天後從這個被截斷的頭部部分移除一隻眼睛。他們發現祖細胞會在位於剩餘的一隻眼睛的前面開始形成一隻新的眼睛，而不是在解剖結構確定的「正確」位置（與剩餘的這隻眼睛相對稱的位置）上形成一隻新的眼睛。但是，如果在更早的時候---與頭部截斷的同一天而不是在三天後---從被截斷的頭部部分移除一隻眼睛，然後開展相同的實驗，那麼會產生不同的結果：新的眼睛在與剩下的一隻眼睛相對稱的位置---也就是身體結構的「正確」位置---上開始形成，這提示著當多種選擇存在衝突時，解剖結構的自組裝動力學取勝。

這些簡單的規則指導這種動物成功再生，並且當它的再生潛能被最大限度地挖掘時會產生替代性的穩定的解剖結構形態：產生具有三隻眼睛、四隻眼睛或五隻眼睛的真渦蟲。切除這種動物的一側並且截斷它的頭部能夠讓它的祖細胞足夠遠地遠離現有的眼睛，從而允許在頭部部分中開始形成第三隻眼睛。論文第一作者、Reddien實驗室研究生Kutay Deniz Atabay 說，「如果這些遷移的祖細胞離現有的眼睛太近的話，就會像黑洞一樣吸入它們；如果它們相隔足夠遠的話，那麼它們能夠逃避這種吸入。」

當這些研究人員對具有三隻眼睛的真渦蟲進行同樣的切除手術時，它的祖細胞逃避現有眼睛的吸引併產生具有五隻眼睛的真渦蟲。無論是哪一種情形，所有的眼睛都被功能性地整合到大腦中，並呈現出相同的真渦蟲眼睛避光反應。他們還觀察到，這些替代性的解剖結構形態能夠持續存在，這就揭示出維持現有的解剖結構和替代性的解剖結構的規則。Atabay說，「這有助於解釋動物再生的一個基本問題，這就是遷移性的祖細胞如何作出導致動物再生和維持器官的選擇。」

Reddien說，「這項研究提出一個關於再生的框架：相互競爭的力量：自組織和外在線索影響著祖細胞在再生中的靶向遷移；這兩種力量共同決定著最終的結果。」

參考資料：

Kutay Deniz Atabay, Samuel A. LoCascio, Thom de Hoog et al. Self-organization and progenitor targeting generate stable patterns in planarian regeneration. Science, Published online:15 Mar 2018, doi:10.1126/science.aap8179

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