蛋白質琥珀醯化修飾參與炎症反應的調控

關鍵詞：

琥珀醯化修飾、炎症、能量代謝、糖酵解、三羧酸循環（TCA）

先天免疫反應是寄主防禦病原體侵染的第一道防線。而感應病原體信號的sensor和其下游蛋白信號分子往往受到蛋白質翻譯後修飾調控（PTM）。2016年，曹雪濤院士受邀在著名期刊Immunity上撰寫評述文章Post-Translational Modification Control of Innate Immunity, 詳細闡述了蛋白翻譯後修飾在先天免疫調控中的作用。

其中琥珀醯化修飾在炎症調控中的重要作用開始吸引研究人員的關注。本次要介紹的是歐洲的研究人員在著名學術期刊Nature上報道的研究成果。

研究人員發現蛋白質琥珀醯化和炎症反應相關：巨噬細胞在革蘭氏陰性菌脂多糖LPS的刺激下，消耗大量葡萄糖，其胞內中心代謝會從氧化磷酸化為主，轉化為以糖酵解為主。研究人員發現LPS會顯著誘導線粒體三羧酸循環中間體琥珀酸的含量。而琥珀酸通過穩定HIF-1α，促進炎症反應中IL-1β的產生。通過和景傑生物合作，研究人員還發現LPS的刺激還導致很多蛋白琥珀醯化修飾水平的增加。

眾所周知，琥珀酸鹽是三羧酸循環中α-酮戊二酸的下游代謝產物，並且中間產生蛋白質琥珀醯化修飾醯化基團供體的琥珀醯-CoA，研究進一步將炎症的發生機制與蛋白質的琥珀醯化修飾連接起來，如Fig.1所示[1]。但是蛋白琥珀醯化如何通過影響HIF-1來誘導IL-1β的積累還未知。

Fig.1 LPS刺激誘導琥珀酸積累，通過HIF-1誘導IL-1β的積累，促進蛋白琥珀醯化修飾

2017年，復旦大學余紅秀、楊芃原、趙世民、葉丹教授等人合作，在著名期刊Cell Reports回答了這一問題。Sirt5調控糖酵解途徑中限速酶---丙酮酸激酶M2（PKM2）的去琥珀醯化修飾，當Sirt5敲除後，PKM2琥珀醯化修飾上調，通過活化解聚為2聚體進入細胞核與HIF-1α形成轉錄激活複合體，進一步影響炎症因子IL-1β基因的轉錄與表達，如Fig.2所示[2]。

Fig.2 SIRT5調控PKM2的琥珀醯化修飾影響炎症因子IL-1β的產生

蛋白質的琥珀醯化修飾最早是芝加哥大學趙英明教授2011年在Nature Chemical Biology首次報道，眾多的研究表明無論從原核生物到真核生物還是從低等生物到高等生物中，蛋白質的琥珀醯化修飾在進化中都是一種較為保守的蛋白質修飾，並且這種修飾在眾多的生理與病理學（植物抗逆、腫瘤發生、炎症產生等）調控機制中都具有重要的意義。

越來越多的證據表明糖酵解-TCA循環-谷氨酸代謝等保守代謝途徑中的限速酶會受到蛋白的琥珀醯化修飾，並且這些修飾會顯著影響諸如炎症、腫瘤等疾病的發生。那麼，除了本文中提到的丙酮酸激酶M2之外，是否還有其它限速酶的琥珀醯化修飾參與炎症的調控，後續還需要做的工作很多。上述研究將中心代謝途徑、蛋白質翻譯後修飾、先天免疫聯繫起來，為我們深入了解免疫反應提供了新思路。景傑生物在蛋白質琥珀醯化修飾鑒定、琥珀醯化蛋白質組學的一系列創新性成果，極大地推動了相關領域的研究。

參考文獻：

[1] G. M. Tannahill,et al.(2013), Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1b through HIF-1a.Nature496, 238-242.

[2] Fang Wang,et al.(2017), SIRT5 Desuccinylates and activates pyruvate kinase M2 to block macrophage IL-1b production and to prevent DSS-induced colitis in mice.Cell Reports19, 2331–2344.

景傑生物通過整合以組學為導向（包括基因蛋白質組學和組蛋白密碼組學）的生物標誌物發現、以生物標誌物為導向的藥物研發、以高質量抗體為基礎的診斷試劑盒開發這三個環節，逐步構建起「疾病精準分層」、「精準藥物研發」、「疾病精準診斷」 三位一體的精準醫療產業化發展的運作鏈條，從而為精準醫療產業化開創出一片廣闊前景, 並開闢出一條可行路徑。

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