劉文忠教授：重視根除幽門螺桿菌預防胃癌

摘要：胃癌在中國癌症死亡最常見原因中位居第二。90％以上的胃癌被認為是胃黏膜長期炎症的終末結果。幽門螺桿菌感染是胃炎最主要的病因，可導致胃黏膜萎縮、腸化生和異型增生，最終發生胃癌（Correa提出的腸型胃癌發生過程）。這一已被完全了解的胃癌發生自然史為胃癌的一級預防和二級預防策略提供了合理依據。大量證據表明，一級預防（根除幽門螺桿菌）與二級預防（內鏡篩查和隨訪）聯合的策略可預防或限制胃癌發生的進程。本文旨在強調胃癌一級預防的重要性。

胃癌是發生於胃黏膜上皮的惡性腫瘤，占所有胃惡性腫瘤的95％以上。雖然近年來胃癌發病率已有所下降，但隨著人類平均壽命的延長和總人口的增加，胃癌絕對發病人數仍有可能增加。目前胃癌仍是世界上最常見的惡性腫瘤之一，但其發病率分布存在明顯地域差異。我國總體上屬於胃癌高發區，但發病率也存在明顯地區差異。

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目前我國的胃癌負擔

根據世界衛生組織（WHO）提供的資料，2012年全球新發生胃癌約952000例，胃癌死亡723000例；我國胃癌新發病例和死亡病例分別約佔全球總數的42.6％和45.0％。根據全國腫瘤登記中心（NCCR）提供的資料，2015年我國胃癌發病率僅次於肺癌，居所有惡性腫瘤的第二位；新發病例679100例，死亡498000例，男性發病率高於女性。此外，目前我國發現的胃癌約90％屬於進展期，預後較差。

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幽門螺桿菌（Hp）感染是胃癌的主要病因

Hp已於1994年被WHO下屬的國際癌症研究機構（IARC）列為人類胃癌Ⅰ類（肯定的）致癌原。目前認為：

Hp感染是腸型胃癌（占胃癌絕大多數）發生的必要條件，但尚不是充分條件；

胃癌的發生是Hp感染、遺傳因素和環境因素共同作用的結果；

環境因素在胃癌發生中的作用次於Hp感染；

根除Hp可降低胃癌發生風險，在胃黏膜萎縮／腸化生發生前進行根除可取得更好的效果。

約90％非賁門部胃癌的發生與Hp感染有密切聯繫。根據WHO的 GLOBOCAN 2012估算，2012年我國人群中個體一生中的胃癌發生風險為2.51％，其中男性為3.62％，女性為1.38％。然而這一數據並未考慮是否有Hp感染，Hp感染者的胃癌發生風險可能更高。

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目前我國可歸因於感染所致的癌症負擔中，Hp感染居首位

胃癌已被認為是一種感染所致的疾病。WHO 2012年資料顯示，全球約15.4％的癌症可歸因於感染。在歸因於感染的癌症負擔中，Hp感染（致胃癌）居首位（佔35.4％），其餘依次為人類乳頭狀瘤病毒感染（致宮頸癌）、肝炎病毒感染（致肝細胞癌）等。上述全球數據的細分資料顯示，我國2012年歸因於感染的癌症比例為24.2％，其中Hp感染占感染所致癌症的45％。這意味著我國歸因於感染的癌症負擔高於全球平均水平，尤其是Hp感染。

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Hp感染預防尚缺乏有效疫苗

感染所致癌症的最佳預防策略是應用疫苗。目前，人類乳頭狀瘤病毒感染和肝炎病毒感染已有疫苗可進行有效預防，前者已開始在我國實施，後者則早已實施。目前Hp疫苗似已看到了曙光，但其前景尚不明朗（感染產生的抗體缺乏有效保護）。

WHO 2008年資料顯示，歸因於感染的癌症負擔中，肝炎病毒感染和人類乳頭狀瘤病毒感染居第一、第二位，Hp感染居第三位。但在2012年的類似資料中，Hp感染已居第一位，排位改變的主要原因可能是另兩種病毒感染已有相應疫苗可以預防。

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用藥物進行治療是目前消除Hp感染的惟一策略

雖然隨著Hp耐葯率的上升，其根除難度在不斷增加，但到目前為止，Hp仍可用藥物進行有效根除。目前主要推薦四聯療法，可以分成鉍劑四聯療法（鉍劑＋質子泵抑製劑＋2種抗菌藥物）和非鉍劑四聯療法（質子泵抑製劑＋3種抗菌藥物），我國主要推薦鉍劑四聯療法。按照我國共識推薦的7種方案，療程14d的Hp根除率仍可達90％。但目前四環素、呋喃唑酮等常用的根除Hp藥物短缺或流通不正常，在一定程度上影響根除療效。

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根除Hp應作為腸型胃癌的一級預防措施

Correa教授提出的腸型胃癌發生模式（從正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生逐步發展至胃癌）早已得到公認。大量研究顯示，Hp感染者均會發生慢性活動性胃炎（多數無癥狀），Hp感染在胃黏膜萎縮、腸化生和異型增生的發生和發展中也起重要作用；根除Hp可改善胃黏膜炎症，阻止或延緩胃黏膜萎縮、腸化生的發生和發展，並能部分逆轉萎縮。這些事實均提示，根除Hp應作為腸型胃癌的一級預防措施。

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根除Hp預防胃癌具有成本-效益比優勢

1.根除Hp可降低胃癌發生率

根除Hp可不同程度地降低胃癌發生風險（34％～50％），在胃黏膜萎縮／腸化生發生前根除Hp，幾乎可完全預防腸型胃癌發生，已有胃萎縮／腸化生者再進行根除，則效果會不同程度地下降。

2.根除Hp預防胃癌以外的益處

根除Hp不僅可降低胃癌發生風險，也可有效預防消化性潰瘍和Hp相關消化不良的發生和複發。除胃癌外，Hp感染者中最終有15％～20％的個體發生消化性潰瘍，約10％發生Hp相關消化不良，即感染者中約30％的個體可顯著獲益。

3.根除Hp預防胃癌策略在我國具有成本-效益比優勢

IARC指出，在亞洲胃癌高發國家，實施根除Hp預防胃癌策略具有成本-效益比優勢。我國內鏡檢查和Hp檢測費用均較低；多數根除Hp的國產藥品價格低廉；早期胃癌檢出率很低，晚期胃癌預後差；根除Hp是短期治療，但在預防Hp相關疾病方面具有長期效果。因此，在我國胃癌高發區實施根除Hp預防胃癌策略應具有成本-效益比優勢。

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根除Hp的負面影響

IARC指出，根除Hp預防胃癌的干預應根據當地條件，在評估可行性、效果和不良反應後再考慮實施。我國山東臨朐進行的根除Hp預防胃癌的干預研究已於2013年完成根除治療（PPI＋鉍劑＋四環素＋甲硝唑）和複查，近10萬人參加，無一例發生嚴重不良反應。大規模根除治療時抗菌藥物多選用四環素、甲硝唑和阿莫西林這些「老」葯，不僅價格低廉，而且增加其他細菌耐葯壓力也非常有限。根除Hp方案中包含抗菌藥物，其應用不可避免地會對腸道微生態產生短期影響，但長期影響尚不清楚。

強調Hp起保護作用的學者認為，根除Hp可增加胃食管反流病（增加Barrett食管、食管腺癌風險）、哮喘、炎症性腸病等疾病的發生風險。根除Hp確實可增加胃體為主胃炎（胃癌表型）者的胃食管反流風險，但不根除會增加胃癌發生風險，「兩害相權取其輕」，結論為應根除Hp。我國Hp感染率呈下降趨勢，但食管腺癌仍罕見，由此可否定Hp感染對其發生起保護作用。Hp感染對哮喘發生起保護作用的證據不足，已趨向於否定。有證據顯示，Hp感染與炎症性腸病之間存在負相關性，但因果關係尚不明確。基於「衛生假說」（幼年時暴露於各種生物，包括微生物和寄生蟲，可降低隨後生命中發生免疫性疾病的風險），腸道寄生蟲感染對炎症性腸病的發生也起保護作用，難道我們還希望回到寄生蟲肆虐的時代嗎？

對於無抗衡因素（伴存疾病、衛生資源優先度、高齡？）的個體，根除Hp治療利遠大於弊。已報道的與Hp感染呈正相關但因果關係不明確的疾病數量遠超過已報道的與Hp感染呈負相關的疾病數量。我們應該正視根除Hp可能產生的負面影響，但不要片面誇大。

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日本的經驗值得借鑒

日本對Hp致病性的認識晚於我國，2001年才將消化性潰瘍列入根除指征（我國1999年召開第一次Hp共識會議）；上世紀80年代初，我國和日本的Hp感染率均為60％～80％。30餘年後，上述情況發生了極大變化：目前日本人群Hp感染率為25％～30％（兒童中僅4％～5％），而我國的Hp感染率約為40％～50％（兒童中為10％～33％）。日本醫療保險已於2013年將慢性胃炎列為根除Hp指征，也就是說,根除治療已被醫療保險所覆蓋。預計到2050年，日本人群Hp感染率可降至5％以下。

日本在30多年前即已開始胃癌篩查，並不斷改進篩查方法。這一策略提高了早期胃癌檢出率，改善了患者預後，但未能起到顯著降低胃癌發病率的作用，早期胃癌檢出率無法再提高時，則不能再有效降低死亡率。日本在認識到根除Hp對預防胃癌的重要性後，提出了消滅胃癌路線圖：根除Hp作為胃癌一級預防，胃癌高危人群的篩查和隨訪作為二級預防。從降低胃癌發病率而言，一級預防（針對病因）比二級預防更重要，兩者應有效結合。據樂觀預計，基於這一策略，2020年日本的胃癌死亡人數將降至3萬以下（目前每年約4.5萬）。

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我國目前存在的主要問題

1.對Hp致病性缺乏統一認識

這是目前存在的最大問題，認識不統一，行動就難以統一。「幽門螺桿菌胃炎京都全球共識」強調，Hp胃炎是一種感染性疾病；應治療所有Hp陽性者，除非有抗衡因素。我國「幽門螺桿菌胃炎京都全球共識研討會」和「第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告」均接受Hp胃炎是一種感染性疾病的觀點，但同時強調，目前我國Hp感染率仍很高，主動篩查所有Hp陽性者並進行治療並不現實。

「治療所有Hp陽性者」意味著所有Hp菌株均是有害的（致病菌）。1997年微生物學教授Blaser提出Hp菌株有好壞之分，胃腸病學教授Graham則反駁「惟一好的Hp是死的Hp」（即活的Hp均是有害的）。Blaser教授現已承認Hp是致病菌，而我國仍有學者錯誤引用他早年的一些觀點，在主流雜誌上發表Hp是「共生菌」的觀點，並不恰當地誇大根除Hp的負面影響。

2.胃癌的一級預防和二級預防未結合或未有效結合

目前我國已將胃癌早期篩查列入國家重點研究課題，消化內鏡醫師參與熱情很高。日本的經驗告許我們，胃癌篩查並不能降低其發病率，要降低發病率，必須與篩查（檢測）和根除Hp相結合。消化內鏡醫師理應是檢測和根除Hp的主力軍。遺憾的是，目前我國不少消化內鏡醫師對胃癌重視的是「早發現」，輕視或漠視了我國Hp感染處理共識報告中檢測和根除Hp的相關要求（接受胃鏡檢查者幾乎均應檢測Hp），甚至將診治Barrett食管（其意義在於預防食管腺癌，而食管腺癌在我國罕見，發病率僅為胃癌的1／150）作為重點，這些均在很大程度上影響了我國Hp的檢測和治療，不利於胃癌的一級預防。

3.不正規根除Hp治療問題突出

儘管用於根除Hp的部分抗菌藥物耐葯率已顯著上升，但如能嚴格按照「第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告」推薦的方案治療，初次治療的根除率仍可接近90％。再經過1次或2次補救治療，幾乎能將Hp完全根除。相關問卷調查顯示，目前不正規根除治療的問題仍非常突出，嚴重影響了根除率。

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目前我國應採取的措施

1.針對上述問題應採取的措施

Hp的研究已有海量文獻，這些文獻中有不少是我國學者的貢獻。因此只要大家能基於循證醫學原則，統一認識其實並不難。以從事該領域研究的專家為主體的各種形式的爭辯（會議、雜誌發表等）是統一認識最好的方法。胃癌一級、二級預防相結合已有日本經驗可以借鑒，我國早癌篩查已落後日本很多，根除Hp預防胃癌不能再落伍了！篩查胃癌與Hp篩查／檢測／治療可同步進行，不要顧此失彼。不正規根除Hp治療問題的解決除加強宣教外，應列入相關部門考核指標。

2.提高公眾Hp和胃癌相關知識知曉度

在控制Hp感染策略中，除檢測和治療外，預防感染也很重要。Hp主要通過「口-口傳播」，母（祖母／外祖母）-嬰傳播可能是最重要的途徑。日本已提倡將Hp感染作為婚前檢查項目，以消滅新婚家庭Hp感染。Hp感染是胃癌發生的主要因素，胃癌的發生是Hp感染、環境因素（吸煙、高鹽飲食、攝入過量亞硝胺等，攝入新鮮蔬菜／水果不足）和遺傳因素共同作用的結果。遺傳因素不能糾正，但Hp可以根除，不利環境因素可以改變。3個因素中去除2個，胃癌發生風險就會大幅降低。

3.胃癌高發區無癥狀人群Hp篩查、治療

這一策略已在日本有計劃地進行。我國山東正在進行全球最大樣本的根除Hp預防胃癌的研究，結果將在2020年揭曉。「第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告」已推薦在我國胃癌高發區進行Hp篩查、治療。根除Hp作為胃癌的一級預防措施，應引起臨床醫師和政府相關部門的高度重視，列入國家胃癌防治計劃。

綜上所述，絕大多數胃癌被認為是一種Hp感染所致的疾病，在歸因於感染所致的癌症負擔中，Hp感染居首位。曾居感染所致癌症負擔第一、第二位的肝炎病毒感染（肝細胞癌）和人類乳頭狀瘤病毒感染（宮頸癌）因相關疫苗的應用而退居二、三位。目前Hp感染尚缺乏有效疫苗預防，正規根除治療可獲得高根除率。胃癌在我國的發病率僅次於肺癌，每年死亡約50萬人，嚴重危害國人身體健康。日本的經驗顯示，通過根除Hp（一級預防）和篩查、隨訪胃癌高危人群（二級預防），胃癌的發生可得到有效預防，胃癌是一種「可預防的疾病」。目前我國已開始重視胃癌二級預防，但對一級預防的重視程度仍不夠或很不重視。根除Hp作為胃癌的一級預防措施，應引起臨床醫師和政府相關部門的高度重視。

來源：劉文忠. 胃腸病學. 2017; 22（12）:705-710

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