PNAS：科學家揭開了精神分裂症發生背後的新型分子機制

近日，一項刊登在國際雜誌PNAS上的研究報告中，來自凱斯西儲大學醫學院等機構的科學家們通過研究揭示了精神分裂症發生期間，名為神經調節蛋白3（neuregulin 3）的特殊蛋白質調節大腦中關鍵神經遞質釋放的分子機制，神經調節蛋白3在精神分裂症和其它嚴重精神疾病患者機體中的水平較高，這項研究中，研究人員首次闡明了神經調節蛋白3如何誘發嚴重的精神疾病。

文章中，研究人員利用先進技術揭開了神經調節蛋白3的功能，他們發現，該蛋白能夠抑制對適當神經元溝通所需要的蛋白複合體的功能；編碼神經調節蛋白3基因的特特定突變被認為和個體患精神分裂症直接相關，本文中研究人員解釋了為何神經調節蛋白3對疾病發生如此重要；Lin Mei博士表示，我們鑒別出了精神分裂症易感基因—神經調節蛋白3的新功能，這或為我們深入理解多種精神疾病的細胞學機制，及開發新型靶向療法提供了新的線索和思路，通過理解神經調節蛋白3在大腦中的作用方式，我們就能設計出新葯來恢復精神分裂症發生時患者機體中該蛋白的功能。

精神分裂症大約會影響美國1/100的成年人健康，而且其發病機制也很難被理解，研究人員很難分辨出疾病背後所出現的許多相關聯的蛋白質和神經遞質，這項研究中，研究者就在神經元中發現了一種受精神分裂症影響的前所未見的特殊機制。文章中，研究人員突變了小鼠機體中編碼神經調節蛋白3的基因（但僅在特殊的神經元細胞中），當他們突變了能激活大腦活性的錐體神經元中的神經調節蛋白3基因時，被遺傳修飾的小鼠就會表現出和精神分裂症一致的行為，這些小鼠仍然擁有健康的體力和機體反射，但卻表現地異常活躍，它們很難記住事物且難以在迷宮中導航；在社交關係中，小鼠則會遠離陌生人，這項研究不僅闡明了神經調節蛋白3在精神分裂症中所扮演的關鍵角色，而且還能幫助有效定義參與整個過程的神經元的類型。

通過對來自小鼠的大腦樣本進行研究，研究人員在細胞水平下闡明了神經調節蛋白3的作用機制，他們發現，神經調節蛋白3能夠抑制突觸位點蛋白質複合體的組裝，而該位置毗鄰神經細胞交流的位點，神經元需要名為SNARE的複合體來在神經元細胞間傳遞特殊的神經遞質，尤其是SNARE複合體能夠幫助神經元傳遞谷氨酸鹽，谷氨酸鹽能夠幫助激活神經元，而且對於機體學習的功能非常重要，谷氨酸鹽的失衡則會誘發機體出現精神分裂症等癥狀。

多種精神疾病的患者通常更傾向於機體中存在高水平的神經調節蛋白3，比如精神分裂症、雙相型障礙和重度抑鬱症等；研究人員通過提高培養神經元中神經調節蛋白3的水平，模擬了精神分裂症患者大腦中該蛋白的水平，他們發現，高水平的神經調節蛋白3能夠抑制谷氨酸鹽的釋放，而攜帶高水平神經調節蛋白3的細胞並不能夠形成SNARE複合體，過多的抑制性蛋白常常會抑制複合體的形成，同時還會抑制腦細胞中谷氨酸鹽的水平，研究者總結道，神經調節蛋白3對於大腦中適合谷氨酸鹽的傳遞非常重要。

研究者Mei表示，我們發現，相比家族內的其它蛋白質而言，神經調節蛋白3能夠更加有效地發揮作用，比如神經調節蛋白1能夠激活其它類型神經元中一組完全不同的蛋白質表達；在癌症生物學研究中，神經調節蛋白3能夠刺激另外一種精神分裂症風險基因ErbB4的表達，意外的是，研究者發現，大腦中的神經調節蛋白3或許並不是通過激活ErbB4來發揮作用的時，相反，其能夠調節谷氨酸鹽的釋放，而這種新功能並不需要ErbB4的參與。

本文研究表明，神經調節蛋白3或許能作為一種新型治療靶點來幫助研究人員開發諸如精神分裂症等多種精神疾病的新型療法，能夠靶向作用神經調節蛋白3的藥物就能夠幫助恢復特定神經元細胞中谷氨酸鹽的水平，而這恰恰可以作為一種新型的精神分裂症療法，鑒別一種新的作用機制是理解疾病發生的先決條件，同時也能為科學家們後期開發治療疾病的新型療法提供一定的研究基礎和線索。

原始出處：

Ya-Nan Wang, Dwight Figueiredo, Xiang-Dong Sun, et al. Controlling of glutamate release by neuregulin3 via inhibiting the assembly of the SNARE complex. PNAS (2018) doi:10.1073/pnas.1716322115

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