早期胃癌治療的共識與問題

摘要：目前，早期胃癌的治療共識與爭議並存。一方面，在符合適應證前提下，內鏡治療在安全性和預後方面均可以接受，且比手術治療更加微創，是符合內鏡治療指征病人的首選方式；與進展期胃癌相比，早期胃癌的手術治療在原發灶切除及淋巴結清掃範圍方面有不同的要求；有經驗及條件的中心可考慮選用腹腔鏡或機器人等微創手術方式，這些現已達成業內共識。另一方面，如何提高臨床分期的準確性，如何為符合內鏡治療擴大適應證的人群選擇合理的治療方式，如何處置內鏡治療切緣陽性的病人，怎樣進行前哨淋巴結活檢的探索以及保留功能手術的研究，如何應對我國現狀下的早期胃癌治療等仍存在爭議。總體而言，早期胃癌的治療模式呈現多元化，向精準靠近，內鏡與微創手術的結合可能是今後早期胃癌治療發展的熱點。

近年來，我國早期胃癌的發病率正逐年提高，而以腹腔鏡及內鏡為代表的臨床診治技術的進步也正逐漸改善早期胃癌的療效。目前，早期胃癌的治療共識與爭議並存。本文將結合目前現狀就相關問題進行探討。

01

早期胃癌的定義及特點

1962年，日本內鏡學會最早提出早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的概念，即指腫瘤局限於黏膜層或黏膜下層，不論淋巴結轉移與否。同年6月，日本胃癌研究會制訂的《胃癌處理規約》中納入了此概念。日本癌研有名醫院的胃癌診治例數為日本之最，1949—1979年間胃癌手術病人7220例，其中1278例（17.7%）被證實為EGC，包括178例同時性多發EGC。之後，日本EGC發病率從20世紀50年代的約2%逐漸增長到20世紀80年代的30%，即伴隨著診斷技術的發展而增長。20世紀50年代，EGC往往是在因良性潰瘍行胃切除術的標本中偶然發現的，隨著1950年引進胃內照相機，1953年實施普查及1954年應用氣鋇雙重造影技術，EGC的診斷率逐步提升，而1962年臨床投入使用胃十二指腸纖維鏡，以及1964年實現經纖維鏡行組織活檢，更是給EGC的診斷率帶來了質的提高。EGC的概念提出後在臨床廣為應用並延續至今充分說明其具有合理性，定義本身與TNM分期系統中的Ⅰ期胃癌不盡相同。「不論淋巴結轉移與否」是臨床診斷水平的寫實，因EGC的淋巴結轉移在其概念提出時沒有滿意的診斷方法（如果有，定義可能會不同），而現今仍是如此。此定義範圍內的EGC病人是胃癌人群中預後最好者，5年存活率達90%以上。但也同時反映出EGC中仍有一部分病人尚難獲得治癒，其中淋巴結轉移無疑是主要的高危因素，而腫瘤浸潤深度、大小、病理學分化類型及脈管癌栓、神經侵犯以及相關治療的合理性等也都有一定相關性。

隨著人們健康意識的提高以及癌症篩查的推廣，EGC的檢出率逐年提高。日本和韓國較早實施了基於本國人群的胃癌常規篩查，日本EGC的檢出率於2002年達到49.7%，而韓國已由2009年的57.6%提升至2014年的61.0%。我國EGC篩查工作開展並不理想，但是近年臨床EGC的檢出率增加的趨勢也較為明顯，根據中國胃腸腫瘤外科聯盟近3年的數據，我國外科診治胃癌人群中EGC的檢出率已接近20%。而臨床診治技術的不斷提高正在進一步改善著EGC的療效，此領域的研究重點已傾向於更加註重病人的生活質量，在保證長期存活率的前提下力爭微創。治療方式趨於多元化，逐步向個體化靠近。在傳統胃癌開放手術基礎上，原發灶切除及淋巴結清掃的要求都進行了改良，縮小了手術範圍；保留功能手術也相繼被提出，以期進一步改善病人生活質量。隨著腹腔鏡技術在胃癌治療中應用的普及，原EGC開放手術的各種術式基本均可在腹腔鏡下完成。與此同時，以內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）為代表的內鏡治療技術的出現進一步推動了EGC治療方式的發展。

02

EGC的治療

2.1 內鏡治療

EGC淋巴結轉移率低，原發灶相對局限，加之內鏡相關技術隨著科技發展的不斷進步使內鏡治療成為可能。同時，內鏡下鉗夾及氣囊的應用為解決手術過程中的出血、穿孔以及術後狹窄提供了重要手段，為其臨床應用進一步提供了技術支持和物質保障。因此，內鏡治療EGC是發展趨勢所在。

2.1.1 EGC內鏡切除適應證

2016年日本消化器內視鏡學會（Japanese Gastroenterological Endoscopy Society，JGES）聯合日本胃癌學會（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）共同發布的《早期胃癌內鏡黏膜切除術和黏膜下剝離術治療指南》將內鏡切除的適應證分為絕對適應證和擴大適應證。絕對適應證為：無潰瘍形成、局限於黏膜層（cT1a期）的直徑＜2 cm的分化型腫瘤，不區分大體分型。擴大適應證為：（1）無潰瘍形成、局限於黏膜層（cT1a期）的直徑＞2 cm的分化型腫瘤。（2）有潰瘍形成、局限於黏膜層（cT1a期）的直徑＜3 cm的分化型腫瘤。（3）無潰瘍形成、局限於黏膜層（cT1a期）的直徑＜2 cm的未分化型腫瘤。考慮以上3種情況，在不存在脈管癌栓時，滿足淋巴結轉移的可能性非常低，因此，作為擴大適應證。指南中也強調以上適應證是基於病例分析或病案報道，雖科學證據不夠嚴謹，但仍推薦使用。由於缺少足夠ESD術後預後的相關證據，對於擴大適應證的標準治療方式仍是手術切除，故目前正在進行對這部分病人行ESD切除的前瞻性研究。日本胃癌學會公布的第4版《日本胃癌治療指南》在內鏡治療的絕對適應證與相對適應證方面的內容與《早期胃癌內鏡黏膜切除術和黏膜下剝離術治療指南》相同。

歐美國家和地區的EGC發病率較低，因此，其內鏡治療仍缺少相關循證醫學證據，目前EGC內鏡治療的相關研究結果主要基於日本相關研究的數據。歐洲的ESMO-ESSO-ESESSO-ESTRO指南在內鏡切除的適應證方面完全採用了日本胃癌學會推薦的內鏡治療的絕對適應證。美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南中對內鏡下切除的指征規定為：直徑≤2 cm，病理學檢查提示為高分化或高中分化，未侵及黏膜下層，脈管癌栓（-），腫瘤側緣與底側邊緣明確的病人。強調ESD較EMR有更好的根治性，但技術和設備的要求更高，穿孔風險也相對較高。

2.1.2 EGC內鏡切除安全性及預後

內鏡手術後的主要併發症為出血和穿孔。來自日本的一項全國性資料庫的統計結果顯示，ESD相關整體併發症發生率為4%。而系統檢索Pubmed中2003—2012年>1000例EGC內鏡治療的研究數據顯示，ESD術後出血發生率約為6.5%（3.1%～15.6%），穿孔的發生率約為3.2%（1.2%～4.8%）。EMR術後出血的發生率與ESD相似，但穿孔發生率略低於ESD。來自日本的有關EGC預後方面的全國性調查數據顯示，通過內鏡切除達到根治性治療的符合絕對適應證和擴大適應證的EGC病人的5年無病存活率分別達到99.9%和99.7%。近期的一項系統分析顯示，EGC內鏡治療組的術後併發症發生率顯著優於手術組（相對危險度=-0.08，95%CI -0.10～0.05，P＜0.05），兩組圍手術期病死率差異無統計學意義。內鏡治療組與手術治療組相比，3年、5年總存活率及複發率差異均無統計學意義。

共識一：依據目前現狀，在符合適應證前提下，內鏡治療EGC已被廣泛認可，在安全性和預後方面均可以接受，且較手術治療更加微創。因此，對於符合內鏡治療指征與條件的病人應首選內鏡治療。

問題一：診斷的準確性是保證EGC內鏡治療療效的前提。傳統的影像學手段鑒於自身解析度的局限性以及胃壁的結構特點，難以很好地判斷是否存在黏膜下層侵犯。《早期胃癌內鏡黏膜切除術和黏膜下剝離術治療指南》推薦採用常規胃鏡進行T分期，存在分期困難時可採用超聲胃鏡進行分期。然而，一項納入20項研究共計3321例EGC病人的系統綜述提示，超聲內鏡區分T1a期與T1b期的敏感度僅為0.87（95%CI 0.81～0.92），特異度為 0.75（95%CI 0.62～0.84）。因此，如何進一步提高EGC診斷準確率是現存問題之一，仍有待於進一步探索。

問題二：如何對待內鏡治療擴大適應證的人群是目前面臨的另一個問題。日本胃癌學會提出內鏡治療擴大適應證旨在使更多病人獲益，而其確切療效目前仍在探索中。一項納入13項研究的系統綜述提示，對於擴大適應證的病人人群，其整塊切除率（93.6% vs. 97.0%，P＜0.0001）及根治性切除率（82.4% vs. 94.0%，P＜0.00001）均顯著低於絕對適應證人群，但是兩組病人的長期存活率差異無統計學意義（P=0.37）。來自韓國的一項回顧性研究通過傾向得分匹配法匹配了522對符合內鏡治療擴大適應證選擇手術或者內鏡治療的病人。研究發現兩組病人的總存活率及腫瘤特異性存活率差異均無統計學意義，但手術組的5年無複發存活率優於內鏡治療組（96.7% vs. 92.7%，P＜0.001）。進一步比較病人的複發模式可見兩組在淋巴結轉移率及遠處轉移率方面差異無統計學意義，但內鏡治療組的異時性轉移率顯著高於手術組。這一結果提示內鏡治療擴大適應證病人人群的複發模式以局部複發為主，因此在保證足夠切緣，且術後規律地進行內鏡複查的前提下，內鏡治療對於擴大適應證病人可能是一個更佳的選擇。但也有研究提示，與絕對適應證病人相比，擴大適應證病人有更高的淋巴結轉移率。

近期來自日本的全國性多中心研究JCOG0607的結果提示對於cT1期擴大適應證的病人行ESD安全有效。該研究共入組470例臨床分期為cT1aN0，未接受術前治療，無潰瘍或有潰瘍但病灶直徑＜3 cm的單發腸型胃癌病人。若ESD未達到根治性切除則追加手術。結果顯示ESD完整切除率達99.1%，131例（28%）病人因未達到根治性切除而追加手術治療，整體的5年總存活率達97.0%。這一研究結果證實，可以將ESD作為符合擴大適應證的腸型胃癌病人的標準治療。日本的另外一項多中心研究JCOG1009/1010的結果也值得期待。筆者建議針對擴大適應證病人的內鏡治療應在臨床試驗的背景下，由經驗豐富的中心選擇性開展。

問題三：內鏡治療切緣陽性的處置尚無定論。《早期胃癌內鏡黏膜切除術和黏膜下剝離術治療指南》對內鏡術後的根治性作出規定。對於病理學類型主要為分化型，且切緣陽性或可疑陽性為惟一非根治性因素時，指南推薦可選擇再次行ESD切除、手術治療、熱療或嚴密隨訪，而不同的治療選擇涉及到併發症風險、生活質量以及腫瘤根治性的差異，究竟哪種方式最優尚無定論。筆者認為在與病人充分溝通每種治療手段的優劣、評估病人的個人傾向後，採用共同決策模式或許是當前解決這一問題的最佳手段。

對於含有其他非根治性因素切緣陽性的病人，由於存在較高的淋巴結轉移風險，故指南推薦行手術切除。然而對這一部分病人的治療策略也值得進一步探討。一方面在筆者中心進行補救手術的病人中，術後病理學檢查未見癌細胞的情況並不少見；另一方面這部分適應證內病人的淋巴結轉移率往往≤3%。常規的手術方式給少數病人帶來生存獲益的同時可能讓更多的其他未發生淋巴結轉移的病人承擔了額外的手術風險。因此，筆者認為手術補救切除的方式值得商榷。EGC淋巴結轉移的診斷應是當務之急。

2.2 手術

EGC的手術治療始於傳統開放手術，起始階段因存在對EGC的診斷及認識方面的問題，沒有強調手術方式。如前述20世紀50年代日本癌研有明醫院的EGC都是通過良性潰瘍手術病理學檢查偶然發現的。後來隨著診斷方法的演進，對於EGC認識的逐步加深，改良的手術方式相繼被提出，對於原發病灶切除範圍及淋巴結清掃的要求不再等同於進展期胃癌，而功能保留手術逐漸受到臨床重視。加之腹腔鏡等技術的開展與應用，EGC的手術治療方式現在已成為EGC領域的研究熱點之一。

現各指南均推薦對於超出內鏡切除適應證範圍的EGC行手術治療，手術方式及切除範圍的描述不盡相同。2017第5版NCCN指南中指出對於T1b~T3期須行充分胃切除以獲得陰性病理學切緣（大體腫瘤切緣≥4 cm），然而在淋巴結清掃範圍方面未做特殊規定。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南則指出對於不滿足內鏡切除適應證的T1期病人須考慮手術切除，但對原發灶切緣未做明確規定（原文描述：對於ⅠB~Ⅲ期的病人，若肉眼可見腫瘤上界距胃食管結合部距離>5 cm；對於瀰漫性胃癌病人，距離>8 cm，可行次全胃切除，否則行全胃切除。對於T1期病人則切除範圍小於此範圍）。而淋巴結清掃範圍可考慮適當縮小，推薦採用D1+α或D1+β的清掃範圍，並且提出前哨淋巴結檢測未來可能會改變淋巴結清掃範圍。而第4版《日本胃癌治療指南》規定對於T1期的病人，需要保證2 cm的安全切緣，對於邊界不清的腫瘤，須行術前內鏡標記：（1）cT1N+病人推薦行標準D2根治手術。（2）cT1bN0病人，若直徑≤1.5 cm行D1根治術，反之則行D1+根治術。（3）cT1aN0病人，若不滿足內鏡切除絕對適應證，則推薦行D1手術。而腹腔鏡手術已被 第4版《日本胃癌治療指南》推薦為遠端EGC的標準治療選擇。

共識二：EGC手術治療方式不同於進展期胃癌，在原發灶切除及淋巴結清掃範圍方面有不同的要求，應予注意。具備經驗及條件的中心可考慮選用腹腔鏡、機器人等微創手術方式。

問題四：注重功能保留手術的開展及研究。EGC預後好，因此，在保證長期生存的同時儘可能保留正常胃組織已經引起臨床重視。保留功能胃切除術，如胃部分切除術、近端胃切除術及保留幽門胃切除術（pylorus-preserving gastrectomy，PPG）等主要目的是為了改善病人遠期術後功能與生活質量。同時腹腔鏡與內鏡雙鏡聯合治療方式（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS）也已拉開在EGC中應用研究的序幕。日本和韓國由於EGC病例較多，此方面的研究開展較早，其中一些術式已經進入到大規模臨床試驗的驗證階段，如KLASS 04及KLASS 05就是針對PPG和近端胃癌雙通路手術的RCT研究（NCT02595086，NCT02892643）。而第4版《日本胃癌治療指南》已推薦對於符合適應證的病人可考慮行保留功能的胃切除術。因此，臨床醫生應在把握適應證的前提下注重學習與開展胃功能保留手術，爭取給病人帶來更多生活質量的獲益。

問題五：關於前哨淋巴結檢測。探索準確可行的前哨淋巴結檢測方法無疑是EGC治療獲得進一步發展的前提，其直接影響分期的準確性。目前，胃癌前哨淋巴結檢測的示蹤方法主要分為核素示蹤和染色劑示蹤（如異硫藍、吲哚菁綠、納米碳等）兩大類。日本前期在此方面的兩項前瞻性多中心研究的不同結局說明在前哨淋巴結檢測的臨床應用中示蹤選擇及操作流程等方面尚有待進一步驗證。而功能保留手術應依據於淋巴結診斷來開展。因此，進一步提高前哨淋巴結檢出率是EGC的關鍵議題。我國目前在此領域的研究及經驗較少，相信隨著EGC病例數量的不斷增長，此領域的相關研究定會受到更多重視。

問題六：如何應對我國目前狀況下EGC的治療。我國人口基數大，胃癌診療中心多，條件及水平不一。EGC的治療方式在目前多元化的現狀下可謂機遇伴隨挑戰，對於診治水平的要求相應更高。胃癌領域的醫務工作者應熟識當前EGC診治規範，根據各自中心診療條件與經驗的實際狀況，結合病人具體情況，在充分溝通的基礎上，本著「合理治療、預後為先」的原則給予相應治療或意見。另外，須注意的是，如遇到符合遺傳胃癌綜合征的病人須區別對待。

綜上所述，近年來EGC的治療模式呈現多元化，向精準靠近，共識與問題並存，給臨床診療帶來了更多契機和相應更高的要求。內鏡及微創手術等治療方式呈拓展趨勢，二者的結合可能是今後EGC治療發展的熱點。目前狀況下治療選擇須因地制宜，根據醫患雙方的實際條件予以謹慎對待、合理處置。

轉自：中國實用外科雜誌 公眾號

作者：李子禹 王胤奎 陝飛 季加孚

來源：中國實用外科雜誌. 2018，38(2):153-157

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