進一步誘發或加重晝夜節律性睡眠障礙的因素可能有哪些？其藥物研發新方向在何處？

推薦語

今天是世界睡眠日，許多媒體和網友都把目光投向了睡眠相關問題，為此，《呼吸界》特在幾天前向中華醫學會呼吸疾病分會睡眠學組副組長、北京大學人民醫院主任醫師韓芳教授約稿，在這篇長文中，韓教授闡述了睡眠疾病診療方面取得的長足進展。

哪些內外因素易引發睡眠障礙？睡眠障礙還可如何細分？其流行病學、病因及發病機制、鑒別診斷與臨床治療等有何相似或不同之處？光療、褪黑素等對調節生物節律、緩解睡眠障礙是否有意義？睡眠障礙藥物研發的新方向又在何處？

導語

晝夜節律性睡眠障礙（CRSD）是由於睡眠-覺醒周期與人體的24小時生物節律所致的一類睡眠疾病。它以失眠及／或白天過度嗜睡、影響生活質量為主要臨床表現。因內源性晝夜節律系統變化而引起者包括睡眠時相延遲綜合征（DSPS）、睡眠時相前移綜合征（ASPS）、非24小時節律睡眠障礙和無晝夜節律的睡眠障礙；因環境改變導致者主要包括時差和輪班相關的睡眠障礙。

近年來，由於生物節律基礎研究在臨床睡眠醫學實踐中的轉化應用，CRSD的發病機制進一步明確，診斷和治療取得了長足進展，睡眠日記、活動記錄儀和褪黑素水平測定、體溫檢測成為常規應用的診斷手段；光療、褪黑素等可以恢復正常的生物節律而得到廣泛應用。針對生物節律的促睡和促醒信號靶向性開發新的藥物將成為睡眠障礙藥物研發的新方向。以CRSD的診療與研究為核心的行為睡眠醫學（Behavior Sleep Medicine）已經成形。如何利用我國豐富的病例資源，加強基礎研究與臨床的結合，促進我國生物節律領域的研究成果在臨床醫學中的轉化是一個重要的課題。

關鍵詞：生物節律、睡眠障礙、失眠、嗜睡

一、概述

從單細胞生物到人類，都存在生理和行為上的晝夜節律變化。控制人晝夜節律的中樞生物鐘在視交叉上核（SCN）[1]，可以產生、維持晝夜節律。內源性晝夜節律由遺傳決定，並隨自然環境、社會因素和工作時間的變化而進行適應性調整。光線是人類晝夜節律最強的同步化因子[2]，非光線因素如褪黑素[3]、生理和社會性活動等也起一定作用。生物鐘對藍光區域的短波光線最為敏感，光暴露發生在前半夜時會引起晝夜節律延遲，反之，光暴露在後半夜或清晨時則會引起晝夜節律提前，而褪黑素引起的晝夜節律改變正好相反，在傍晚給予褪黑素可使晝夜節律提前，而在清晨給予褪黑素則使晝夜節律延遲。光線暴露引起晝夜節律時相提前或延遲的轉變點，對年輕人來說出現在體溫最低點附近（凌晨4~6點之間），對於老年人來說則要稍微早一點。

人類晝夜生物節律中最典型的就是睡眠-覺醒周期。睡眠和覺醒行為的產生有賴於內源性晝夜節律、內環境穩態調節過程（process S）與社會和環境因素相互作用，保持一天當中大約有16小時處於清醒狀態、8小時處於睡眠狀態。人類每天生理性睡眠過程的變化表現為趨向清醒和趨向睡眠的雙相性晝夜節律，下午2~4點左右睡意增加，隨後明顯降低、警覺性增加，一直持續到午夜之前。要保持最佳的睡眠和警覺狀態，睡眠和覺醒的時間應當與內源性晝夜節律的時間同步，即「日出而作、日落而息」，否則就會發生晝夜節律性睡眠障礙（Circadian Rhythm Sleep Disorders，CRSD），引起失眠及／或白天過度嗜睡（EDS）、影響生活質量。根據國際睡眠疾病（ICSD II）的分類標準[4]，CRSD 包括九種以上的疾病，大致可以分為兩類，一是由於生物鐘調控或奪獲機制慢性改變所致的內源性晝夜節律系統變化而引起的睡眠障礙； 二是由於環境改變導致睡眠覺醒時間與內在的晝夜節律不匹配而引起的睡眠障礙，如時差或輪班。

得益於生物節律基礎研究領域的成果，近年來在CRSD的發病機制方面取得重要突破，在診斷和治療中也有了長足進展。在表型採集和診斷技術方面，除經典的睡眠日記外，應用Actigraphy進行活動記錄成為客觀評價CRSD公認的手段，美國睡眠學會發布了應用指南，並推薦為CRSD、失眠、嗜睡症評價的重要工具，很有可能在近期得到美國醫保政策的報銷支持。多導生理記錄儀睡眠呼吸監測（PSG）則用於排除其它睡眠疾病，有助於鑒別診斷。 血、尿及唾液melatonin水平、深部體溫最低點的時間、甚至成纖維細胞生物節律變化的測定則可以進一步準確評價病人的內源性晝夜節律。此外，這些指標也是該類疾病生化檢查診斷手段和治療藥物研發的重要依據。Melatonin製劑、光療成為CRSD治療的重要手段。另一方面，在臨床實踐過程中收集到的CRSD獨特病例也為開展相關疾病的遺傳研究提供了重要表型。CRSD的診療與研究已經成為新興的邊緣交叉學科-睡眠醫學的重要組成部分，並發展為一個重要的學科分支——行為睡眠醫學（Behavioral Sleep Medicine）。我國在生物節律的基礎研究領域積累了深厚的基礎，在臨床領域有豐富的病例資源，本文將綜述CRSD特別是內源性晝夜節律性睡眠障礙的臨床和診療特點，並進一步展望如何加強基礎研究與臨床的結合，促進我國生物節律領域的研究成果在臨床醫學中的轉化。

二、內源性晝夜節律系統變化而引起的睡眠障礙

1、晝夜節律失調性睡眠時相障礙

晝夜節律失調性睡眠時相障礙包括睡眠時相延遲綜合征（DSPS）和睡眠時相前移綜合征（ASPS）。前者睡眠期的時間相對於24小時生物節律時間延遲，而後者則提前。患者主訴不能在自己意願或方便的時間入睡或維持睡眠，睡眠和覺醒的周期固定地提前或延遲常持續至少1個月，常超過3個月。

（1）睡眠時相延遲綜合征

DSPS最早於1981年由Weitzman等首次描述[5]。患者的睡眠晝夜節律時相延遲，且延遲的時間非常固定，常比預期推遲3~6小時。典型表現是在凌晨2點至6點之前難以入睡，而在上午10點至下午1點以前很難醒來；在周末或假期，起床時間可能會更晚。睡眠質量基本正常。DSPS患者經常自感夜間精神最好，而在早上最困，屬於典型的「貓頭鷹」型。一般而言，患者就診的常見原因是因難以適應作息時間而表現為夜間失眠、白天嗜睡並影響生活和工作，特別是在早上表現最為明顯。

流行病學：DSPS是CRSD中最常見的類型，在青春期和年輕成年人中的患病率是7％～16％，因慢性失眠癥狀到睡眠中心就診的患者中，估計5％～10％為DSPS所致[5]。

病因和發病機制：DSPS的確切病因未明。大約40％的DSPS患者有家族史，為常染色體顯性遺傳，已明確的致病基因有hPer3和Clock基因[6-9]。可能的發病機制包括：（1）患者自身的晝夜節律周期比通常的內源性晝夜節律周期延長；（2）對晝夜節律系統進行重新修正以適應環境變化的能力發生改變等；（3）患者對光刺激的反應能力發生了改變。於患者自然睡眠時進行PSG睡眠監測發現 DSPS患者的睡眠結構基本正常，但睡眠剝奪後次日白天和夜間頭幾個小時的睡眠補償能力下降，提示睡眠內環境穩態調節的變化也可能在DSPS的發病中起重要作用，患者睡眠自身穩態調節的不足對其白天的嗜睡也有影響。

診斷評估：DSPS的診斷主要依據病史。活動記錄和睡眠日記對於客觀確定睡眠時相延遲的模式有重要參考價值。睡眠日記和活動記錄應持續記錄至少2周，以顯示延遲睡眠開始的時間和偏移的程度。在DSPS患者自然習慣的睡眠時間進行多導睡眠圖記錄時，睡眠結構基本上與同齡的正常人群一致，但如果是在常規的時間段睡眠時，PSG記錄可出現睡眠潛伏期延長，睡眠的總時間（TST）減少。 晝夜節律的時相可以通過判定深部體溫或昏暗光線下血漿或唾液中褪黑素（DLMO）開始上升的時間來進行確定。Horne-Ostberg調查問卷也是一個有用的判定工具。

鑒別診斷：DSPS需要與那些睡眠時間推遲但白天未受如何影響的所謂「正常」睡眠模式相鑒別，後者是在青少年和年輕人中多見，多為社交和行為方面的因素所致，包括有意識地想早睡而導致睡眠潛伏期相對延長；因夜生活或亮光暴露而難以入睡。此外，逃學、社會適應不良、家庭關係緊張等因素也要在DSPS的診斷中加以考慮。飲酒、茶、咖啡等也可能導致睡眠紊亂或加重潛在的DSPS。

臨床治療：要達到重新調定DSPS患者的晝夜節律，可以採用時間療法、光療法和褪黑素治療的等方法。時間療法是一種行為療法，把每天上床睡覺的時間遞增性地向後延遲大約3小時，一直到所希望的早上床時間為止，然後維持此入睡時間不變。儘管時間療法很有效，但實踐中可行性有限。由於行為因素在青少年中睡眠時相延遲過程中也起很大作用，因此，在進行時間療法的同時結合強制性的作息時間調整，是青少年DSPS患者臨床治療的重要組成部分。 對DSPS患者採取每天早晨亮光暴露2小時，晚上限制亮光的方法連續治療2周，可以提早晚上睡覺的時間，提高早晨的警覺水平[10]。在臨床實施中一般推薦採用廣譜的亮光（強度範圍在2000～10 000lx）暴露大約1～2小時。 然而對那些睡眠時相嚴重延遲的患者1～2小時的亮光療很難使其提早醒來。在晚上（大約在習慣的睡覺時間之前5個小時）給予口服褪黑素，對提前DSPS患者的晝夜節律和睡眠時間也有作用[11]。

（2）睡眠時相提前綜合征（ASPS）

ASPS為主要睡眠期固定地提前的一種睡眠障礙，其特徵是入睡與覺醒的時間習慣性地、不自覺地比傳統的作息時間提前幾個小時。ASPS患者通常在晚上6點至9點就開始睡覺，凌晨2點至5點即醒來，其主訴包括傍晚嗜睡、難以保持清醒；凌晨早醒、醒後難以再入睡等，常被稱作「夜鶯型」。

流行病學：ASPS的實際患病率比DSPS要低得多，在中老年人中更常見，估計在中年人中的患病率為1％。由於在中老年人中普遍存在與年齡相關的睡眠和覺醒時間提前，其本質是否與發生在年青人中的ASPS有所不同尚不清楚。與年齡無關的ASPS非常少見，僅有個案報道。

病因及發病機制：ASPS的發病機制尚不清楚。遺傳因素扮演了重要角色，家族性研究提示其遺傳特徵為常染色體顯性遺傳，晝夜節律生物鐘基因hPer2突變可以引起ASPS[12]。與晝夜節律調控有關者包括內源性晝夜節律周期明顯比24小時縮短、對外源性時相驅動因子如光線、活動等的暴露減少或反應能力減弱均可損害時相延遲反應從而促使睡眠時相提前。此外，在睡眠時相提前的老年人中睡眠的自穩態調節能力也發生了改變。

診斷評估：除病史外，活動記錄和睡眠日記對確定ASPS非常有價值。眠日記和活動記錄至少要記錄2周，以顯示睡眠提前開始的時間和偏移的程度。當需要與其他類型睡眠障礙進行鑒別時，可進行PSG檢查。在ASPS患者習慣的（提前的）睡眠期進行監測時，PSG顯示的睡眠結構與同年齡的正常人群基本一致，在傳統的較晚的上床和起床時間段監測時，PSG記錄可顯示睡眠潛伏時間縮短，總睡眠時間減少，REM睡眠潛伏期縮短。深部體溫和DLMO實驗可以確定晝夜節律時相提前，但不作為常規檢查。

鑒別診斷：ASPS應當與老年人中出現的睡眠時相提前的「正常」睡眠模式相鑒別。後者是衰老過程中的一種正常現象，不會對工作和學習造成大的影響。由於抑鬱症患者也會出現早醒的現象，需要鑒別。

臨床治療：ASPS的治療方法包括時間療法、晚上光療和採用鎮靜催眠葯或褪黑素等藥物治療。時間療法試圖推遲ASPS患者的睡眠時間，每2天將睡眠時間提前3小時，連續進行直到睡眠時間調整到與自己意願的較晚的上床時間相一致，但臨床療效和可行性有限。與DSPS一樣，ASPS最常用的治療方法是在晚上定時進行亮光暴露治療，通常在晚上7點至9點之間進行[13]，可以改善睡眠效率、推遲晝夜節律時相，但患者常常難以按要求維持治療。理論上說，褪黑素能使晝夜節律時相延遲，可用於推遲ASPS患者的入睡時間，根據褪黑素的時相反應曲線，要想使ASPS的晝夜節律時相延遲，褪黑素應當在清晨時給予。但在臨床上相關資料很少。

2、非24小時節律睡眠障礙

（Non-24 hour sleep wake syndrome）

也稱自由運轉的晝夜節律睡眠障礙，患者的特點是主要睡眠期出現長期每天恆定的延遲，且這種恆定延遲的內源性晝夜節律不能被自然的和社會的外源性24小時周期所干擾或影響。當患者的內源性晝夜節律定時在與傳統睡眠時間一致的時相上時，睡眠正常；當允許患者按自己的意願入睡時，睡眠和覺醒時間每天恆定延遲1～2小時。當內源晝夜節律時相與傳統的睡眠和覺醒時間不一致時，患者就會出現失眠和白天過度嗜睡等癥狀。

流行病學：此類型CRSD比較少見，主要見於盲人[14,15]，在生活於正常社會視力正常的人群中極少有報道。據估計在盲人中大約50％的晝夜節律為非24小時睡眠-覺醒節律，其中的70％有慢性睡眠障礙。

病因及發病機制：非24小時睡眠-覺醒節律睡眠障礙在盲人中的高患病率很可能是由於缺少了光的同步化作用所致。然而，部分視障者的生物鐘可通過視網膜的神經節細胞感光，故並非所有的盲人都有非24小時睡眠-覺醒節律障礙。對於視力正常的非24小時睡眠-覺醒節律障礙患者的發病機制有一種假說，認為發病原因可能與患者的內源性晝夜節律周期顯著延長而遠超24小時晝夜節律，也許就是一種重度的DSPS。證據來源於部分DSPS患者經時間療法治療後變為非24小時睡眠-覺醒節律或自由運轉的晝夜節律模式。其他可能的發病機制包括生物鐘對光線的敏感性下降或晝夜節律奪獲的途徑發生改變，導致內源性晝夜節律的產生能力減弱或缺乏。

診斷評估：非24小時睡眠-覺醒節律睡眠障礙的診斷依據包括睡眠紊亂、白天癥狀及對工作和生活的影響。患者可表現不同的主訴，從失眠或早醒到白天過度嗜睡不等。與其他CRSD一樣，活動記錄和睡眠日記對評價非24小時睡眠-覺醒障礙很有價值。持續記錄2～4周後，典型患者會顯示睡眠和覺醒的時間進行性逐日後延。 褪黑素分泌晝夜節律或深部體溫測定也可以用來確診。

鑒別診斷：對於視力正常者，社會和行為因素在非24小時睡眠-覺醒節律睡眠障礙的發生和維持中也起重要作用，此類患者中精神疾病和人格障礙的發生率增高。作息時間不規律、精神神經和其它內科疾病以及相關藥物服用史均應在鑒別診斷中加以考慮。伴認知功能障礙者處於無規律的社會和明/暗環境中也會出現類似非24小時睡眠-覺醒節律睡眠障礙的表現。

臨床治療：對於盲人患者，可採用非光照的晝夜節律同步化因子達到治療目的，如規律睡眠、固定的社會活動和工作時間表、予褪黑素口服等。經典的褪黑素療法是在上床睡覺前1小時給葯[16]，對部分患者，每晚0.5mg即能夠維持正常的睡眠時相。對視力正常者，可採用亮光暴露來強化明暗周期和（或）給予褪黑素的方法來調整晝夜節律。

3、無晝夜節律的睡眠障礙

（No circadian rhythm sleep disorders）

患者沒有一個清楚明確的晝夜節律，睡眠與覺醒周期變得雜亂無章，無規律可循。由於睡眠和覺醒期多變，以至於在24小時周期內難以分辨哪一段是主要的睡眠或覺醒時期。對這一類型睡眠障礙的診斷需要確定患者在24小時周期內無規律的出現多次短睡，同時伴有失眠和（或）過度嗜睡癥狀。 患者24小時內的總睡眠時間與同年齡斷的正常人群基本相同。

流行病學：無晝夜節律的睡眠障礙在人群中的患病率尚不清楚，但估計非常低。多見於有神經系統病變者，如顱腦損傷、痴呆症和精神運動障礙的兒童等。可能與這些患者產生晝夜節律的中樞過程發生功能障礙有關[17]。

病因及發病機制：無晝夜節律睡眠障礙的病因可能包括晝夜節律調節功能的障礙和環境因素兩個方面。在特定人群中，如養老院的老人、痴呆症患者，他們往往缺乏規律的亮光暴露和參與社會活動的時間，推測這些因素與無晝夜節律的睡眠障礙的發生和維持有關。

診斷評估：除病史外，至少2周的活動記錄連續監測睡眠和覺醒情況發現晝夜節律被打亂或不明顯，失去正常的睡眠-覺醒模式是最有價值的診斷方法。

鑒別診斷：無晝夜節律睡眠障礙應與睡眠衛生不良和自願保持不規律睡眠如倒班工作和頻繁跨時區旅行所導致的睡眠-覺醒不規律相鑒別。

臨床治療：無晝夜節律睡眠障礙患者的治療目標是增強內源性晝夜節律的強度，並使其與外界環境的晝夜節律協調一致。讓患者暴露於外界同步化因子中，如亮光、有組織的社會和身體活動等可以鞏固和加強其睡眠-覺醒周期。對伴痴呆的老年人，制訂規律的活動計劃、增加社交和亮光暴露以使其在白天保持清醒，有助於鞏固其睡眠和覺醒節律。45％的患者對聯合應用光療、時間療法、維生素B12和安眠藥的治療方案有一定效果[18]。對精神運動障礙的患兒，晚上給予褪黑素可在一定程度改善其睡眠和覺醒周期。

三、環境因素引起的晝夜節律變化相關性睡眠障礙

1、輪班相關的睡眠障礙

與輪班工作相關的睡眠障礙是指由於工作被安排在睡覺時間而產生的失眠或過度嗜睡。倒班工作的時間安排有幾種類型，包括輪班、交叉輪班、晚上7點開始至早上7點結束的倒班等，凡是工作時間有一部分在夜間的都屬於倒班工作。在夜間和凌晨工作的倒班最易出現睡眠障礙，包括總睡眠時間減少1~4小時，主觀感覺睡眠質量不滿意。睡眠障礙除了會影響工作中的操作能力外，還會使警覺性降低，甚至產生安全隱患。

流行病學：據估計在工業化國家有20％的工作者需要從事某種形式的倒班工作，儘管因為工作時間的關係而出現具有臨床意義的睡眠障礙和白天過度嗜睡的實際發病率尚不清楚，但根據夜班的工人數量，估計其發病人數不在少數。

病因及發病機制：輪班工作相關的睡眠障礙是由於睡眠-覺醒周期的晝夜節律與需要的睡眠時間之間失調所導致的。過度嗜睡很可能是長期睡眠剝奪的積累效應與這種不協調兩方面共同作用的結果。對倒班工作的耐受程度因人而異，可能與晝夜節律適應程度不同有關，其它相關因素包括睡眠自穩態調節的影響、年齡、倒班工作的類型、家庭／社會的支持等。使用鎮靜安眠藥和興奮性藥物也會對睡眠障礙產生影響，加重倒輪班相關睡眠障礙的癥狀。

診斷評估：輪班工作相關的睡眠障礙一般通過病史就能作出診斷，睡眠日記和活動記錄顯示為一種失調的睡眠-覺醒模式，與倒班工作的時間一致。 如需要排除或證實合併存在的睡眠障礙性疾病，進行PSG檢查可以提供幫助。特殊情況下需要對嗜睡程度作出客觀評估時，可進行多次小睡潛伏期試驗（MSLT）或覺醒維持試驗（MWT）來確定倒班者工作時間內過度嗜睡的情況。

鑒別診斷：其他原發性睡眠障礙如CRSD、阻塞型睡眠呼吸暫停（OSA）、發作性睡病或睡眠不足等都可以引起失眠和過度嗜睡，應該與輪班相關的睡眠障礙相鑒別。根據睡眠障礙與工作時間分布之間的關係即可作出正確診斷。

治療和干預：對倒班工作相關的睡眠障礙治療的目的是重新調整晝夜節律，使之與睡眠-覺醒-工作的時間表更為協調，同時改善睡眠和工作的環境以提高睡眠質量。大多數治療策略主要關注夜班工人，予亮光暴露和褪黑素治療可以提高晝夜節律的適應性，使睡眠習慣的晝夜節律與希望入睡的時間之間的調適更為容易，如在夜班工作的時候給予強度在1200~10000 LX的亮光暴露3~6小時[19]。最新的研究表明，間斷給予亮光暴露（每小時暴露20分鐘）也可以加速晝夜節律對倒夜班工作的適應。持續暴露和間斷暴露的亮光療法都應該在夜班工作剛開始時就給予，到夜班工作結束前大約2小時即停止。除了具有引起時相偏移的特性外，亮光還有即刻提高警覺性的作用，可以改善夜班工作時間內的認知能力和操作能力。由於褪黑素具有潛在的導致晝夜節律時相偏移和輕度催眠的作用，也被用來改善對倒班工作的調整適應，在下夜班後準備上床睡覺時給予褪黑素可以延長白天睡眠的時間，但褪黑素對提高警覺性的作用有限。儘管鎮靜催眠葯可以改善睡眠質量和延長睡眠時間，但對於內源性晝夜節律時相與環境周期的協調同步不起作用，僅用鎮靜催眠葯治療倒班工作相關的睡眠障礙是不夠的。興奮類藥物如咖啡因以及最新上市的莫達非尼，作為短期治療策略可以改善過度嗜睡的癥狀，對有特殊工作需要者可暫時應用。

總之，對倒班工作型睡眠障礙的治療需要採取多種策略，包括協調晝夜節律時相與睡眠-工作時間、養成良好的睡眠衛生習慣、改善睡眠質量和提高警覺性，還有非常重要的一點是處理好個體、社會、心理因素的影響，如倒班工作耐受性的個體間差異、患者倒班工作的動機、社會和家庭的支持、倒班時間安排、工作的類型、工作中安全隱患發生的風險等等。因此，要想對倒班工作型睡眠障礙取得最大療效，治療的方案應當做到個體化，並採取多種策略。

2、時差綜合征

時差綜合徵發生在短時間內跨越多個時區旅行時，是內源性晝夜節律的時相與外界自然環境的時間之間不同步的結果。時差綜合征的典型癥狀包括全身不適、白天過度嗜睡、睡眠困難、操作能力受損、胃腸功能失調等[20]，這些癥狀通常持續數天，在旅行者適應新的時區後即恢復。有三個主要因素會影響時差綜合征癥狀的嚴重程度和對新時區的適應能力，包括旅行的方向、跨越時區的數量和個體的敏感性。向東旅行（要求晝夜節律時相和睡眠-覺醒的時間提前）通常比向西旅行更難以調整適應，向東旅行時普遍會出現入睡困難，而向西旅行時則會出現睡眠維持困難[20]。

要減輕時差綜合征的癥狀，主要是恢復因時區變化而失去的睡眠，以及重新調整晝夜節律以適應新的時區來進行治療。在旅行期間保持良好的睡眠衛生習慣很重要，到了目的地後，按照當地的時間進餐、運動，在適當的時間進行亮光暴露對改善旅行後的睡眠障礙也是有幫助的。如果要達到加快晝夜節律重新調整以適應新時區的治療目的，可以採用給予亮光暴露、避免亮光暴露和（或）給予褪黑素等治療方法。亮光暴露的時機取決於旅行的方向和所跨越時區的數量，例如，一個向東飛行的人，當他在出發地當地時間的早晨到達目的地時應該能夠保持清醒，應避免接受亮光暴露，但到了當地時間的下午時則應儘可能多地暴露於亮光。有些研究也顯示褪黑素能夠幫助減輕時差變化綜合征的癥狀。經歷時差變化的旅行者最主要的主訴就是失眠，如果僅通過行為治療策略（如給予亮光暴露和培養良好的睡眠衛生習慣等）不足以緩解時差變化綜合征的癥狀時，可以在飛行期間和到達目的地的頭幾天使用短效催眠藥物治療。

四、總結與展望

晝夜節律性睡眠障礙是由於睡眠-覺醒周期與人體的24小時生物節律或與人群的睡眠-覺醒時相不一致即內外環境的不協調所致的一類睡眠疾病。位於SCN的生物鐘不僅是睡眠-覺醒周期中的一個「計時器」，還是啟動或抑制睡眠和覺醒的「開關」，不少睡眠障礙如失眠、嗜睡可能因生物鐘發出的異常睡眠-覺醒信號所致，環境改變如光照增強、作息時間不規律甚至輪班、時差等均會進一步誘發或加重這種異常。這一認識促進了生物節律基礎研究在臨床睡眠醫學實踐中的轉化應用，包括內源性生物節律的生物標記物成為臨床診斷方法；恢復正常的生物節律成為臨床治療的目標。可以預見，針對生物鐘的促睡和促醒信號靶向性開發新的藥物將成為睡眠障礙藥物研發的新方向。

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作者介紹

韓芳

北京大學人民醫院主任醫師、教授。博士研究生導師、博士後合作導師。北京大學睡眠研究中心主任。中國睡眠研究會理事長，亞洲睡眠學會副主席。中華醫學會呼吸疾病分會睡眠學組副組長。中國醫師協會睡眠呼吸障礙專家委員會主任委員。

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