反覆黃疸-貧血-白細胞下降-發熱
患者男，52歲。主訴反覆黃疸伴乏力10個月。於10個月前無誘因出現乏力和鞏膜黃染，伴腹痛和尿色加深變黃，無發熱和白陶土樣大便。於當地輾轉多家醫院住院治療，最初查血常規大致正常，轉氨酶及膽紅素明顯升高(具體不詳)，腹部CT提示膽石症伴急性膽囊炎和脾大，給予抗感染和保肝治療。10日內腹痛好轉，但複測血白細胞和血紅蛋白均呈進行性下降，白細胞最低1.11×19/L，血紅蛋白58 g/L。行骨髓常規與活體組織檢查，提示骨髓增生活躍，免疫分型和多種基因檢測未見異常。Coomb′s試驗示AHG(＋＋＋＋)，IgG(＋＋＋＋)，C3d(＋＋＋)。給予潑尼松40 mg/d口服，1周後患者乏力、黃疸均較前好轉，複查血紅蛋白有所恢復後激素規律減量。2個月後腹痛再發，複查腹部CT提示急性膽囊炎、膽總管結石。遂停激素，行"腹腔鏡下膽囊切除、經膽囊管探查取石術"，手術順利。術後1周出現高熱，檢查血紅蛋白56 g/L(3 d後為25 g/L)，白細胞3.18×19/L，抗核抗體1∶160顆粒型，AMA-M2陽性，補體C3、C4降低。遂轉入ICU，經抗感染、甲潑尼龍(60 mg/d)、人免疫球蛋白(20 g/d×5 d)及輸血治療，病情好轉，血紅蛋白升至110～130 g/L。6個月前激素規律減量至40 mg/d時，出現胸部帶狀皰疹，將潑尼松再減量至30 mg/d，加抗病毒藥物治療。1個月後帶狀皰疹好轉，但複查血紅蛋白較前有所下降，網織紅細胞和總膽紅素升高。加用達那唑0.2 g 2次/d，1周後複查血紅蛋白較前上升，網織紅細胞及膽紅素接近正常。繼續使用達那唑1個月，血紅蛋白恢復正常，網織紅細胞和膽紅素維持穩定，遂停達那唑，單以潑尼松30 mg/d治療。1周後患者再次出現高熱，體溫39 ℃，就診於北京大學國際醫院急診科，檢查血白細胞1.89×19/L，中性粒細胞計數為0，血紅蛋白117 g/L，總膽紅素59 μmol/L，間接膽紅素19.3 μmol/L，乳酸脫氫酶358 U/L，鐵蛋白2 415.7 μg/L。血塗片示大紅細胞、橢圓形、盔形及淚滴形等畸形紅細胞易見，嗜多色紅細胞增多，破碎紅細胞約佔1%。因考慮粒缺感染，予暫停激素，血紅蛋白進行性下降至52 g/L，為進一步診治收住我科。病程中無皮疹、光過敏、口腔潰瘍、口眼乾燥及手指遇冷變白變紫現象，近期尿色加深，大便如常，體質量無變化。過去史無特殊。家族史：有一同父異母的妹妹患"溶血性貧血"。體格檢查：生命體征平穩，皮膚及鞏膜有黃染，腹軟，肝肋下未及，脾肋下兩指，心肺無異常體征，雙下肢不腫。診治經過：入院後查降鈣素原無明顯升高，血培養及巨細胞病毒、EB病毒DNA檢測均為陰性；三醯甘油及纖維蛋白原正常、骨穿檢查未見噬血現象。臨床診斷：系統性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，中性粒細胞缺乏症，感染性發熱。入院後予甲潑尼龍500 mg/d×2 d衝擊，間斷輸注洗滌紅細胞及抗感染等對症治療，患者病情逐漸好轉，激素序貫減量，並加用羥氯喹0.2 g, 2次/d。此後4個月內，先後歷經激素聯合環磷醯胺或者激素聯合環孢素治療，均在初始激素量較大時有效，而當潑尼松減量至(30～27.5)mg/d時，均在短時間內使血紅蛋白出現較大幅度波動，最低降至70 g/L,網織紅細胞及膽紅素亦明顯升高。考慮患者存在激素依賴性，最後給予利妥昔單抗100 mg靜脈輸注治療。1周左右血紅蛋白及膽紅素再次恢復正常，複查T、B淋巴細胞亞群中B淋巴細胞百分比由23%降至0。隨訪半年，病情穩定。
分析與討論
本例為中青年男性患者，病初主要表現為黃疸伴腹痛和尿色變黃變深。在黃疸的鑒別診斷中，仔細詢問伴隨癥狀往往可以縮小疾病的鑒別範圍。在本例患者中，黃疸伴尿色加深，提示尿中可能存在膽紅素，這種情況見於肝細胞性黃疸或梗阻性黃疸；如果尿色呈醬油樣或濃茶樣，則提示尿中可能存在血紅蛋白或者含鐵血黃素，這種情況見於溶血性貧血或者橫紋肌溶解症；而黃疸伴腹痛，尤其是右上腹痛則主要提示肝外膽管梗阻。本例患者化驗提示轉氨酶和血清膽紅素升高，又經腹部CT證實存在膽石症伴膽囊炎，臨床可確定梗阻性黃疸，梗阻原因為結石性膽囊炎。使用抗菌藥物及對症治療後，一方面，腹痛改善驗證了結石性膽囊炎的診斷，另一方面，出現血白細胞和血紅蛋白呈進行性下降，又對前述診斷提出了新的問題：是否在結石性膽囊炎的基礎上發生了新的疾病？這個新發疾病與結石性膽囊炎有什麼關係？與前述藥物治療是否相關？
診治難點
患者起病之初表現為黃疸和腹痛，在臨床表現、影像學及治療方面均支持結石性膽囊炎的情況下，出現了進行性的貧血和白細胞下降。由於臨床上阻塞性黃疸的膚色一般比溶血性黃疸表現更嚴重，導致後者容易被掩蓋，大大增加了鑒別診斷的難度。
患者雖然滿足SLE的分類標準，但是作為中青年男性患者，又無SLE常有的腎臟、關節、肌肉及皮膚、黏膜癥狀，屬不典型病例，尤其在基層醫院診斷存在一定困難。
患者在治療過程中AIHA產生了對激素的依賴，多種免疫抑製劑治療不能控制病情，屬難治性病例。
啟示
感染可能是SLE溶血性貧血的誘發因素之一，對於有溶血性貧血的患者要積極預防感染的發生。
對於SLE伴發的難治性AIHA，小劑量利妥昔單抗可能是有效手段之一。
後續的輔助檢查提示：血紅蛋白、紅細胞計數均明顯下降，網織紅細胞比例、間接膽紅素水平和乳酸脫氫酶均明顯升高，同時直接Coomb′s試驗陽性，這些特徵符合AIHA，給予激素等藥物治療後黃疸、貧血及血白細胞降低均好轉，進一步驗證了AIHA的診斷。由於患者的Coomb′s試驗為IgG型和C3d抗體陽性，因此屬溫抗體型AIHA。
但是，白細胞減低並非AIHA的特徵性表現，這提醒我們進一步尋找其病因。臨床上依據病因明確與否，AIHA又分為繼發性和原發性兩類。那麼，本例患者的AIHA有可能是結石性膽囊炎誘發的嗎？還是存在其他繼發的基礎疾病？臨床上引起AIHA的繼發因素很多，主要見於淋巴細胞增殖性疾病、各種感染(尤其是病毒感染)、自身免疫性疾病以及某些藥物誘導等。首先，本例患者骨髓塗片及活檢排除了血液惡性腫瘤及骨髓增生性疾病的可能性。其次，患者在結石性膽囊炎和AIHA病情獲得控制後激素減葯的過程中再次出現腹痛和黃疸加重，複查CT證實為結石性膽囊炎複發，為行"腹腔鏡下膽囊切除、經膽囊管探查取石術"而停用激素，術後1周再次出現嚴重貧血(血紅蛋白低至25 g/L)和發熱，伴白細胞輕度減低，以上快速加重的貧血，綜合之前化驗的直接Coomb′s試驗陽性、血清非結合性膽紅素和乳酸脫氫酶水平增高的表現，考慮為在結石性膽囊炎的基礎上，因停激素導致的AIHA病情複發。第三，自身免疫性溶血性貧血、反覆不明原因的白細胞減低、ANA陽性以及補體水平下降，這些特點符合2012年系統性狼瘡國際臨床合作組發布的SLE的分類標準。患者經過大劑量糖皮質激素、人免疫球蛋白及輸注洗滌紅細胞後病情逐漸好轉，故考慮其診斷為以自身免疫性溶血性貧血為突出表現的SLE。
長期的溶血性貧血可能是導致色素性(膽紅素)膽結石的原因，有研究提示，高達72%的急性結石性膽囊炎可伴發細菌感染。溶血性貧血患者當合併嚴重的細菌或病毒感染時可引起一過性骨髓造血功能衰竭，臨床表現為突然發生的嚴重全血細胞減少(紅細胞、白細胞及血小板不同程度的下降)。此種危象通常是自限的，不需特殊的治療，給予對症處理，多數患者於0.5～1個月內可逐步恢復。本例患者有多次感染後發熱，查白細胞明顯降低，甚至出現粒細胞缺乏，可能與此有關；相應地，感染又可能是誘發溶血性貧血發作的相關因素之一。此外，該患者同時存在發熱、脾大、血細胞減少及鐵蛋白升高，需與噬血細胞綜合征(HPS)鑒別：而患者的發熱在足量激素及抗感染治療下1 d內即恢復，化驗三醯甘油及纖維蛋白原均正常、骨髓檢查亦未見噬血現象，考慮HPS的可能性不大。
目前，經驗性治療AIHA仍佔主導地位，糖皮質激素是治療本病的首選和主要藥物。激素初始劑量要足，常選用潑尼松(起始劑量1.0～1.5 mg·kg－1·d－1) ，治療有效者1周左右血紅蛋白上升，若直至第3周病情仍無明顯改善則視為無效。若初始治療有效，當血紅蛋白水平逐漸升至100 g/L後可將潑尼松根據病情酌情遞減，並建議以最適的維持治療量持續3～4個月(≤10 mg/d)。若患者出現急性溶血或嚴重的貧血，以及符合Evan′s綜合征表現，可行甲潑尼龍靜脈衝擊以短時間內控制病情。激素聯合免疫抑製劑可以避免或減少不良反應的發生，其中環磷醯胺、硫唑嘌呤最常用，其他如環孢素、嗎替麥考酚酯亦可試用。儘管激素治療有效率可達70%～85%，但只有不到20%的患者停葯後獲得長期緩解，仍有50%的患者依賴於激素的維持治療，20%～30%的患者需要進一步聯合二線治療。本例患者激素初始治療效果良好，激素減量過程中先後歷經激素聯合環磷醯胺或者激素聯合環孢素治療，但當潑尼松減量至30 mg/d以下時，均在短時間內出現病情複發，考慮存在激素依賴和多種免疫抑製劑聯合治療無效，屬於難治性AIHA，需要考慮主要包括脾切除或利妥昔單抗的二線治療。對本例患者，我們採取小劑量CD20單克隆抗體清除B細胞治療自身免疫性溶血性貧血取得了滿意的療效。
利妥昔單抗是最先被批准用於瀰漫大B細胞淋巴瘤的生物製劑，其通過識別B細胞表面分子CD20進而破壞CD20＋ B細胞，後逐漸被應用於系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、自身免疫性溶血性貧血等自身免疫性疾病。CD20＋ B細胞為不包含漿細胞的B細胞，故其進入體內後，並未清除表型為CD19＋CD20－且可以產生抗體的漿細胞，也正因為此，利妥昔單抗在治療自身免疫性疾病時起效通常比較慢。關於其在自身免疫性疾病中用法及用量目前並無統一標準，現有國內外文獻報道，在其用量和用法上，主要分為兩種情況，一種與在瀰漫大B細胞淋巴瘤的用法相同(375 mg/m2，第1、8、15和22天)；另一種為每周100～200 mg連用4周。
值得注意的是，本例患者在應用100 mg利妥昔單抗1周後複查B細胞數量，發現CD19＋ B細胞已完全被清除，而且在未繼續應用該藥物的前提下，1個月後複查，B細胞比例仍為持續被清除狀態。這便意味著，因為外周血循環中並無藥物可以作用的靶細胞，患者接受更多的利妥昔單抗，可能並不會有相應的臨床獲益。當然，利妥昔單抗進入外周循環後是否會對脾臟內的B細胞生髮中心產生影響並不清楚，未被清除的漿細胞壽命會持續多久，新的B細胞恢復至治療前水平需要多久等問題仍有待進一步的研究。
在當前精準醫學為導向的醫學模式下，個體化治療是取得理想療效的關鍵。通過外周血B細胞數量作為利妥昔單抗的治療效果之一，並持續監測以指導是否再次治療？這或許可以給臨床醫師帶來一些新的啟發，保證患者接受最少藥物治療卻獲益更多，也在一定程度上可以減少我國的衛生財政支出。當然，這一結論，尚需更多的臨床樣本證實，更需更長時間的觀察及隨訪論證，但至少通過該例患者在利妥昔單抗治療自身免疫性疾病問題上，給臨床醫師帶來了一些新的思考。
轉自：中華醫學網
來源：郭倩 等. 華醫學雜誌, 2018,98(9) : 701-703.
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