益生菌在緩解疼痛中的潛在應用

近年來，人們對腸道菌群與疾病之間關係的興趣大增。腸道菌群已經成為消化、情緒和疼痛相關疾病研究的焦點。事實上，人們已經試圖通過多種策略定性和/或定量地改變我們的腸道菌群，包括飲食管理、抗生素處理減少腸道微生物、益生菌干預增強腸道微生物甚至是糞菌移植等等。今天，我們特別關注益生菌在緩解疼痛中的潛在應用。

功能性胃腸道疾病和內臟疼痛

動物研究證據

無菌小鼠的研究表明，腸道菌群對於正常的內臟疼痛感知是必需的。實際上，無菌小鼠表現出內臟感覺過敏，同時伴隨著脊髓中TLR和細胞因子基因表達水平的增加以及參與疼痛處理的大腦區域的變化。與此相反，補充益生菌可以減少內臟疼痛並改善胃腸道蠕動。鼠李糖乳桿菌和羅伊氏乳桿菌的補充可增加大鼠和小鼠中腸道神經元的興奮性、調節腸道蠕動以及上調μ-阿片樣受體和大麻素受體的表達，發揮鎮痛作用。另外，鼠李糖乳桿菌處理可以預防背根神經節應對結腸擴張的興奮性，而香腸乳桿菌（Lactobacillus farciminis）可通過改變中樞致敏作用發揮其鎮痛作用。最近的一項研究表明，來自鼠李糖乳桿菌的兩種活性成分可能削弱大鼠的內臟感覺過敏，並提示這可能對腸易激綜合征的治療有效。

新生大鼠接受酵母聚糖灌腸可導致成年期慢性內臟感覺過敏的發生，這在一定程度上可以被鼠李糖乳桿菌或低聚半乳糖和葡聚糖組成的益生元混合物所緩解。此外，鼠李糖乳桿菌也可以改變大腦神經遞質的水平，比如五羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，所有這些都參與疼痛調節。羅伊氏乳桿菌活菌或死菌處理可通過減少結腸擴張誘導的背根神經節的神經電生理活性，阻止結腸擴張引起的疼痛反應。口服嗜酸乳桿菌也可以減少丁酸引起的慢性結腸超敏反應。

短期或長期的應激模型被廣泛地應用，因為應激可以導致腸道通透性增加和應對結腸擴張的內臟感覺過敏。例如，大鼠的慢性疲勞是通過強迫大鼠游泳直至精疲力竭而引起的。口服嗜酸乳桿菌可顯著減少大鼠的不動時間和力竭後的疲勞時間，減少氧化應激和TNF-α水平。新生兒期是胃腸道微生物定殖的關鍵時期，母子分離是一種早期生活應激模型，可改變大鼠的腸道菌群組成，這種變化與成年期持續存在的大鼠內臟疼痛反應增大有關。在新生兒母子分離建立的腸易激綜合征大鼠模型中，生活早期補充複合益生菌VSL#3可減少內臟疼痛感覺和重置結腸中調節疼痛和炎症的基因表達，這表明在疼痛經歷期間神經化學環境的變化可以改變嬰兒期誘導的內臟疼痛反應的變化。

使用益生菌治療或預防內臟疼痛時，菌株特異性可能是需要考慮的關鍵因素。有研究利用內臟感覺正常的大鼠和內臟感覺過敏的大鼠比較了三株不同的益生菌對結腸擴張引起的腹部反應的影響，包括唾液乳桿菌UCC118、嬰兒雙歧桿菌35624和短雙歧桿菌UCC2003；但只有嬰兒雙歧桿菌35624能夠減少兩種大鼠中結腸擴張引起的疼痛行為。此外，也有研究在急性束縛應激和母子分離兩種大鼠應激模型中評估了乳雙歧桿菌NCC362、約氏乳桿菌NCC533和副乾酪乳桿菌NCC2461三株益生菌的作用；只有副乾酪乳桿菌可以顯著改善應激誘導的內臟疼痛和恢復正常的腸道通透性，這進一步表明改善應激誘導的類似腸易激綜合征的癥狀需要特定的益生菌活菌菌株和代謝產物。值得注意的是，最近的一項研究突出了腸道菌群對腸易激綜合征的腸道和行為表現的影響。將腹瀉的腸易激綜合征患者的腸道細菌移植給無菌小鼠後，小鼠表現出更快的胃腸道轉運、腸屏障功能紊亂、先天免疫激活和焦慮樣行為，但是移植健康對照的腸道細菌沒有這些表現。

臨床試驗證據

一些薈萃分析探討了益生菌對腸易激綜合征患者的腹部或內臟疼痛的影響。總的來說，結果表明益生菌治療後，在成人和兒童中疼痛都顯著減少。

一項臨床試驗比較了腸易激綜合征患者中使用嬰兒雙歧桿菌35624和唾液乳桿菌UCC118干預8周後的結果，只有嬰兒雙歧桿菌35624可以有效降低腹部疼痛和不適以及腹脹。然而，最近也有一項薈萃分析表明，嬰兒雙歧桿菌35624並不影響腸易激綜合征成年患者的腹痛，而一種包含有嬰兒雙歧桿菌的複合益生菌可以顯著降低患者的腹痛，說明嬰兒雙歧桿菌35624結合其它益生菌菌株可能對腸易激綜合征患者的疼痛緩解更有效。同樣，釀酒酵母CNCM I-3856也能夠顯著改善腸易激綜合征的癥狀，患者的腹痛減少12.3%。補充鼠李糖乳桿菌可以有效治療小兒人群中腹痛相關的功能性胃腸道疾病。

總之，益生菌似乎可以有效的緩解腸易激綜合征相關的疼痛，但是究竟哪些菌種和菌株最有效仍不清楚。

益生菌在緩解疼痛中的價值

少量的研究調查了腸道菌群對疼痛和疼痛感知的影響。事實上，大部分的研究都集中在腸易激綜合征，有許多證據證明了益生菌的有效性。利用益生菌治療腸易激綜合征的證據主要來自動物研究，主要是基於它們調節內臟敏感性和增強腸道屏障功能與免疫力的能力。

雖然臨床前研究主要集中在腸易激綜合征模型上，但是臨床研究也探討了益生菌在慢性疲勞綜合征和其它疾病中的作用。確實，有證據表明益生菌在慢性疲勞綜合征中的有效性。在一項探究性研究中，研究人員評估了副乾酪乳桿菌F19、嗜酸乳桿菌NCB1748和乳雙歧桿菌Bb122對15例被診斷為慢性疲勞綜合征的患者的疲勞和體力活動的影響。雖然疲勞和其它測量的變數沒有顯著的變化，但是參與者健康和體力活動相關的神經認知功能明顯改善。慢性疲勞綜合征患者補充兩個月的乾酪乳桿菌Shirota菌株後，焦慮水平顯著改善。慢性疲勞綜合征患者補充嬰兒雙歧桿菌6到8周後，血漿C反應蛋白、IL-6和TNF-α水平顯著降低。

益生菌在類風濕性關節炎的治療中也表現出一定的效果。益生菌凝結芽孢桿菌作為標準抗關節炎藥物的輔助治療60天，鎮痛效果顯著增強，患者在疼痛量表中的評分顯著改善；此外，服用益生菌後，患者的整體評估和自我評估都得到了很大的改善。另一項研究顯示，給類風濕性關節炎患者補充乾酪乳桿菌8周可以降低疾病活動度評分，顯著改善患者的炎癥狀態。益生菌似乎可以降低促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的水平。因此，益生菌可能成為類風濕性關節炎患者的潛在輔助治療手段。

益生菌的鎮痛作用與阿片類系統和大麻素系統有關。在炎症性腸病動物模型中，補充乳酸桿菌可以上調結腸中μ-阿片類受體和大麻素受體2的表達，同時降低了內臟疼痛敏感性。在輕度至中度腹痛的人群中，益生菌嗜酸乳桿菌NCFM可增加結腸μ-阿片類受體的表達以及下游信號傳導；相比之下，大麻素受體2的表達減少了。雖然阿片類系統可能是益生菌調節人類痛覺的可能作用機制，但內源性大麻素系統的作用還值得進一步研究。最近的一項研究也發現，羅伊氏乳桿菌DSM17938可以抑制大鼠胃脹痛的感覺，辣椒素受體TRPV1已經成為益生菌的潛在治療靶點。

明天，我們將繼續探討益生菌在情緒障礙中的應用。

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