高通量腫瘤功能基因組注釋與分析

人類在征服疾病的進程中雖然曲折前行，但是收穫匪淺。基於癌症的診斷與治療，已經由傳統的化療、放療逐漸發展為靶向療法、免疫療法，並繼續走向組合療法和精準個體醫療。癌症，和其他很多複雜綜合症一樣，在病人群體中存在著極大的基因型（genotype）差異，導致很難用單一的藥物控制癥狀。隨著新一代測序技術的建立和測序成本的大幅度降低，越來越多的病人可以完成全基因組測序(whole-genome sequencing)。面對日益暴增的腫瘤基因組變異的大數據，當前急需高通量的功能組學平台去大規模的解析基因突變的功能（functional variomics）。

正是在這個背景下，University of Texas MD Anderson Cancer Center的Han Liang(梁晗)、Song Stephen Yi(伊松。BioArt註： 伊松老師最近轉到了UT Austin，但是仍然是MD Anderson 的adjunct professor)、Nidhi Sahni和Gordon Mills四個團隊的科研人員，合作建立了一套高通量的功能篩選系統，成功地解析了人類多種癌症中常見的基因點突變和基因融合的生物學功能，繪製了蛋白質組水平的變異功能圖譜，揭示了不同基因型（genotype）和表型（phenotype）之間的複雜關係。

據BioArt了解，這項工作前後花了好幾年的時間。研究人員系統地探索了上千種不同的基因突變（包括基因擴增、點突變、插入和缺失、基因融合等）在多種癌症中的功能，利用半定量的腫瘤細胞健康模型（tumour-fitness model），先將不同的癌症相關基因劃分為激活型、抑制型和非功能型。在此基礎上，再將特異性的基因突變與相關的野生型基因進行同等條件比較，再劃分為「去激活型」、「更激活型」、「去抑制型」、「更抑制型」等多種細緻的類別。為了保證結果的可靠性，研究人員使用了完全獨立的另外一種細胞株進行驗證。在多數情況下，實驗揭示的腫瘤基因突變功能得到了驗證。該成果與以往基於基因水平的研究相比，大大提高了系統生物學高通量解析基因組變異的效率和解析度，為個體化醫療和檢測奠定了堅實的基礎。

在最近的一段時間裡，Harvard Medical School、Broad Institute等科研機構也開展了一些相關的攻克基因突變功能的實驗工作。這些工作採用各自獨特的篩選平台，均發現同一基因里的不同變異往往展示截然不同的生物學功能。這些結果往往得到基因轉錄組或蛋白組數據的進一步支持驗證。

總體而言，基因內部突變特異性的功能向傳統生物學提出挑戰，以基因為單位的研究不足以解釋基因潛在的所有功能。重要的是，這些成果為癌症個體化精準醫療和預防檢測帶來了福音。

參考文獻

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