Wilson病：臨床表現與特殊實驗室檢查

導讀

Wilson病（Wilson"s disease，WD），又稱肝豆狀核變性，是罕見的常染色體隱性遺傳銅代謝病。臨床上以肝病、神經癥狀為特徵。它是由於編碼P型銅轉運ATP酶的基因變異所致，該病患者肝內沉積過多的銅，銅藍蛋白合成不足，膽汁內銅排泄明顯減少。

臨床表現

Wilson病臨床表現呈多樣性，主要表現為肝臟疾病和肝硬化、精神癥狀、角膜色素環（K-F環）以及肝硬化相關急性溶血發作等。Wilson病不僅於兒童和年輕人中發病，可以在任何年齡發病。

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K-F環

K-F環是由於銅在角膜邊緣沉積所致，是Wilson病的標誌性體征。應用裂隙燈檢查即可辨別。以肝臟疾病為主要臨床表現的兒童患者中K-F環多不常見。目前發現出現K-F環不能均以Wilson病解釋，需除外慢性膽汁淤積性疾病，包括新生兒期膽汁淤積。

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急性肝功能不全

任何年輕的急性肝炎患者均應警惕Wilson病的可能。僅憑黃疽及腹部不適等臨床表現很難與病毒性肝炎鑒別，部分患者的臨床表現可自行消失。

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慢性肝炎及肝硬化

多數患者存在慢性肝臟疾病的臨床表現，並存在代償期或失代償期肝硬化。部分隱匿性肝硬化患者可能只表現為門脈高壓導致的脾腫大。存在黃疸、全身不適及不定位腹部不適等非特異性癥狀的患者，須與其他慢性活動性肝炎鑒別。

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溶血

Coombs陰性的溶血性貧血可能作為Wilson病的首發癥狀，但顯著的溶血主要與嚴重的肝臟疾病有關。肝細胞老化可能導致大量儲備的銅釋放，可能進一步加重溶血。這些患者的溶血可能僅發生一次，也可能反覆出現並且呈慢性化。

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神經系統損害

Wilson病臨床表現為一系列以神經系統、行為或精神異常癥狀。可能以神經系統損害為首發，也可能與肝臟體征同時出現。神經系統臨床表現可在多年內間斷出現，也可能快速進展甚至數月內致殘。神經系統異常分為以下幾類：①運動不能．強直綜合征，表現類似於帕金森病；②以震顫為主要表現的假性硬化症；③共濟失調；④肌張力障礙綜合征。

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精神癥狀

約1/3患者行為及精神癥狀先於神經系統或肝臟受累癥狀出現。Wilson病患兒可出現厭學、人格改變、衝動、情緒波動等。老年人精神異常表現類似於偏執型精神分裂症或抑鬱症，但認知功能多無明顯損害。

特殊實驗室檢查

特殊實驗室檢查是確診WD不可缺少的依據。

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角膜色素環

角膜色素環（K-F環）是由於銅沉積於角膜緣後彈力層引起的無癥狀性的金色-棕色色素帶。K-F環是WD最重要的體征，發生率70%～95%不等。K-F環誤判時有發生，應由有經驗的眼科醫生在裂隙燈下檢查，必要時由眼科醫師會診確定。K-F環並不是WD所特有的，也可見於原發性膽汁性膽管炎（PBC）、慢性活動性肝炎、兒童進行性肝內膽汁淤積、酒精性肝硬化等。

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銅藍蛋白

銅藍蛋白是血中銅元素的主要運輸工具，在血中以與銅結合或非結合形式存在。正常人血清銅藍蛋白為210～450 mg/L。銅藍蛋白是篩查、診斷WD最早、最常用指標。

一般來說，銅藍蛋白越低對WD診斷意義越大。但腎病綜合征所致嚴重低蛋白血症可引起銅藍蛋白顯著降低(小於50 mg/L)，半數以上其他原因所致肝衰竭、20%WD雜合子攜帶者銅藍蛋白也可下降。由此可見，血清銅藍蛋白水平並不能充分診斷或除外Wilson病。

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尿銅

基礎尿銅是指24h尿液中全部銅，反映血液循環中非銅藍蛋白結合銅的多少。未經治患者基線尿銅排泄量高於100 u g/24 h則考慮診斷Wilson病儘管尿銅試驗的敏感性和特異性不盡如人意，但由於其無創、簡便、價廉、可重複等優點十分突出，仍是臨床常用的診斷指標。

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肝銅試驗

肝銅試驗歷來被視為診斷WD的金標準，一般認為其臨界值為≥250μg/g。肝銅試驗的局限性是其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。50%以上PBC肝銅大於250μg/g，不典型PBC以及其他膽汁淤積性肝病可誤診為WD。

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基因檢查

近年基因診斷技術發展很快，DNA全序列分析已經變得簡便、快速，價格下降，陽性率顯著增加，已經商業化。基因診斷是無創、準確的診斷技術，發現純合或複合雜合突變即可確診。

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診斷積分系統

為了更準確地判斷WD可能性大小，2001各國WD專家開會制訂了診斷積分系統。其方法是按診斷指標的異常程度賦予分數：正常為0分，輕度異常為1分，顯著異常為2分，純合或複合致病突變為4分。將各指標的分數相加，得到總的積分。根據積分的多少，判斷WD可能性的大小：積分≥4，WD可能性大；積分≤1分，可排除WD；2分和3分需要進一步檢查或觀察。這種方法也可稱之為半定量診斷或簡稱定量診斷。

參考文獻：

[1] 楊旭.肝豆狀核變性診斷指標的意義及其局限性[J].中華肝臟病雜誌,2017,(25)12:881-885.

[2] 王琳,楊松,成軍. 2012版歐洲肝臟病學會Wilson病臨床診療指南解讀[J]. 中國肝臟病雜誌(電子版),2012;4(2):34-41.

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