《Nature》影響神經發育障礙的第一個「非基因」突變

今日（3月21日）《Nature》雜誌刊登了神經發育障礙遺傳變化研究領域迄今為止規模最大的一項研究成果。

這項由Wellcome Sanger研究所和英國國民健康保險制度（NHS）的科學家們領導，調查取樣覆蓋近8000個家庭，首次發現了基因突變以外的遺傳變異也會導致罕見中樞神經系統發育障礙。

這項研究為過去無法確診的神經發育障礙兒童疾病的正確解讀率邁出了第一步。

成千上萬的嬰兒天生攜帶DNA錯誤，這些基因變異或突變可能導致智力殘疾、癲癇、自閉症或心臟缺陷。與常見遺傳疾病相比，有些發育障礙左右都無法確診的原因是因為相對比較罕見。2010年，致力於解讀未知發育不全疾病診斷研究的「破解發育障礙（Deciphering Developmental Disorders，DDD）計劃」成立。

截止到目前，DDD調查研究的超過13000名兒童中將近三分之一已得到確診，遺憾的是，仍有三分之二的家庭還沒有等到答案。

在最近這項研究中，研究人員主要調查了中樞神經系統遺傳紊亂（比如發育性大腦功能障礙），癥狀表現為學習和語言障礙等。

研究團隊重點比較了8000個孩子和父母三套基因組的編碼基因以及非編碼基因，儘管非編碼基因不生產蛋白質，但它們是控制基因表達開合的重要調控元件。

在過去，遺傳病研究大多集中於編碼基因變化，然而，這次研究人員發現調控元件突變亦可能導致神經發育障礙，由於這些調控因子在哺乳動物進化史上非常保守，表明它們對早期大腦發育起關鍵作用。

文章一作是來自Wellcome Sanger研究所的Patrick Short博士，他說：「這是第一次，我們可以通過基因組調控元件的破壞性遺傳改變來預測有多少患兒患有嚴重的神經發育障礙。在我們研究的家庭中，多達140個孩子可能因攜帶這些特殊突變而罹患這些癥狀。我們正在為這些家庭進行進一步的確診工作。」

突變的調控元件必須與它們所管控的基因聯繫起來，方能理解這些突變造成神經發育紊亂的機制，這非常具有挑戰性的——因為基因和表達調控元件也許相隔很遠。

DDD計劃負責人Matthew Hurles博士說：「為了提供精確的遺傳診斷，我們首先需要用儘可能多的大規模數據將單獨的調控元件與特定疾病關聯起來。NHS的10萬個基因組計劃將為我們提供足夠的精確度來定義這些疾病。」

英國遺傳醫學學會主席Anneke Lucassen教授評價，許多家庭為尋求一個答案已苦苦等了許多年，這項研究不僅交出了答卷，而且更是一個激勵。唯有正確診斷，才能決定孩子們的治療方案，一個飽受病苦的家庭才能看到希望。

原文標題

Patrick Short et al. (2018) De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders. Nature. DOI: 10.1038/nature25983

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