醫學光子學成像及應用
醫學光子學成像及應用
主講人：張軍
日 期：2018.3.22
張軍，中山大學電子與信息工程學院教授，博士生導師，百人計劃引進人才。卡內基梅隆大學客座教授，2014年上海市東方學者特聘教授。他的研究方向主要為醫學光子學成像，包括光學相干層析成像(OCT)、光纖內窺系統、熒光內窺成像、多模態成像的研發以及這些技術在臨床醫學上的應用。發表了80 多篇論文（SCI 50 余篇），引用3500餘次，H因子33；被邀請撰寫4 篇書籍章節。在各級機構和國際學術會議上做了二十多場學術報告。申請並被批准了兩項美國專利。申請了3項中國專利，1項PCT專利。擔任科技部國家重點研發數字診療專項和陝西省科技廳醫療衛生重點研發專項的答辯評審。被多家科技期刊邀請評審文章，包括Nature Protocols、Nature Communications、Scientific Reports等；同時還是三家美國業內公司的技術諮詢專家。
本次大家談將會邀請到中山大學張軍教授為大家分享話題：醫學光子學成像及應用。
各位教授專家晚上好！
我叫張軍，2015年起到中山大學電子與信息工程學院工作，此前在加州大學Irvine Beckman Laser Institute 工作多年。我的研究方向是醫學光學成像。
很高興今晚給大家介紹我們的工作，希望各位專家多多指教！
醫學成像是診斷的最重要手段，如現在常見的超聲、磁共振和CT等。目前常見的醫學成像是基於核醫學、X光、光學、磁共振和超聲技術，而醫學光子學成像採用可見光和近紅外光作為探測的媒介，尤其是800-1700nm的近紅外波段。
醫學光子學成像目前的應用主要有1）內鏡檢查如腸鏡、胃鏡、支氣管鏡等，並發展出了白光內鏡、熒光內鏡、窄帶成像內鏡、高光譜內鏡等一系列的技術。2）另一種主要應用是病理檢查，這是很多病症特別是腫瘤的最重要診斷標準。
最近一段時間興起了新型生物醫學光子學成像的研究，主要包括這幾種研究方向。
前幾種研究方向在目前的條件下基本上用於實驗室細胞成像(in vitro study)，以基礎研究為主，我們可以稱之為生物光子學成像。比如2014年諾貝爾化學獎獲得者的工作就是超解析度顯微成像，突破了成像的衍射極限，將解析度從波長尺度提高到50nm以下。
後幾種研究方向用於臨床研究(in vivo study)，以應用研究為主，我們可以稱之為醫學光子學成像，也是我們主要的研究領域。
採用光學技術的優勢：1）核醫學和X光、CT成像對人體有輻射損傷，在應用時需要控制劑量和時間，而光學成像沒有輻射風險；2）光學成像的解析度遠高於其他的成像手段，比如CT和MRI是mm-cm尺度，超聲是100微米尺度等，而光學可到微米量級；
3）新型醫學光學成像採用光纖探頭，探頭尺寸很小，可實現無創或微創成像；4）和傳統的光學表面成像相比，新型成像可實現層析也就是組織的深度成像，這對病變的早期探測非常重要。
光學相干層析成像也就是OCT，是應用最普遍的新型醫學光學成像技術。OCT本質上是邁克爾遜干涉儀，採用低相干光源（相干長度一般在微米量級）。參考臂和樣品臂的光程差在相干長度以內時才能實現相干探測，因而通過移動參考臂的反射鏡改變參考臂的光程長度，可以探測到組織內部不同深度的信息，實現深度成像。成像探頭同時做二維橫向掃描，可以得到三維成像。OCT的應用很廣泛，其中眼科應用是最早得到美國FDA批准也是最普遍的應用，OCT還應用於消化道、氣管支氣管、皮膚、心血管成像等。這些應用也都逐步得到FDA的批准。這些圖是我們實驗室研發的OCT得到的一部分圖像。
OCT技術包括硬體方面的光源、成像系統、成像探頭、探測電路和軟體方面的控制與數據處理。我們團隊在OCT技術的所有方面均具有自主的技術能力。
我們研究了高速光纖掃頻激光器(swept source)，採用線性激光腔，可以達到重複頻率300KHz以上。
我們研究了各種成像速度、解析度、工作波長的成像系統，解析度從2微米-15微米。工作波長涵蓋850nm, 1060nm, 1310nm。850nm、 1060nm、 1310nm是醫學光學成像的主要波長，這是因為人體組織在這幾個波段的散射損耗小，而吸收損耗相比散射要小得多。
我們研究了硬式微探頭，軟式微探頭，尺寸從0.7mm-5mm。其中硬式探頭應用於喉部門診。軟式探頭應用於消化道、上呼吸道和心血管。軟式探頭在內腔中做螺旋式旋轉，我們研發了遠端旋轉和近端旋轉兩種驅動方式的軟式探頭。近端旋轉是在探頭的末端採用微馬達（2毫米），遠端旋轉是在體外採用高速馬達帶動整個探頭。從而實現探測光束的高速旋轉。
在眼科應用中，我們的技術可實現眼前節和視網膜的高解析度的實時成像，應用於青光眼，老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變的早期篩查和診斷。
我們實現了上呼吸道的快速三維成像，應用於睡眠呼吸暫停和哮喘等研究，探頭的直徑約1.5毫米，可從鼻腔插入到上呼吸道。和鼻飼管的插法類似，但鼻飼管的直徑是7毫米或更大。
我們實現了對聲帶的無接觸病變檢測，提供給耳鼻喉科醫生用於門診。病人可採取坐姿，因為無接觸，病人沒有通常對喉部門診檢測的不適反應。
除了結構性成像，作為相干成像，可得到組織的位相信息，實現功能性應用。功能性位相探測本質上和引力波探測LIGO很相像，不同的是LIGO的激光功率高得多，干涉臂（4公里）也長得多。我們也借鑒了不少LIGO的技術手段。
其中一種功能性成像是組織的雙折射檢測，這裡顯示的是燒傷診斷的應用。皮膚里的膠原蛋白是纖維結構，具有雙折射特性。在燒傷情況下，有序結構被破壞，雙折射減少或消失，通過精確測定位相，得到組織偏振信息，可定量評估燒傷的深度和程度。
另一種功能性成像是利用多普勒效應檢測血流速度和血管分布。左側的是老鼠耳朵的血管血流圖，右側是血管分布圖。
我們結合了多種成像手段研究了多模態成像，主要應用於動脈粥樣硬化的早期診斷。動脈粥樣硬化的早期特徵是血管壁的易損斑塊，目前採用的血管內超聲IVUS不足以探測到斑塊的特徵。
我們將超聲和OCT整合到同一個微型探頭上，探頭直徑0.7mm。OCT的高解析度探測斑塊的纖維帽和超聲的成像深度探測斑塊的脂質層。這裡要說明的是：多模態成像需要時間和空間的同步性，如果先採用一種模態的探測，再採用另一種模態，並不能保證能成像在同一位置，特別由於臨床上人體的移動，心跳呼吸等造成的非同步。所以將幾種模式整合一體實現完全的同步是非常重要的。
這是兔子心血管的超聲和OCT圖。我們將熒光和OCT整合到同一個微型探頭上，探頭直徑2.2mm。利用熒光的生物分子功能探測斑塊的脂質。這是兔子心血管的熒光和OCT圖。
眼底和皮膚醫學成像人工智慧也是我們團隊正在進行的工作。未來方向：除了人工智慧會有大發展以外，應用於臨床的更多模態的整合和應用於健康、家庭醫學方面的微型化、低成本化設備的研發會有大的發展。健康領域是比臨床更廣闊的領域和市場，我們也期望有合作團隊能一起研發SLD和LD等光源、光電探測器等器件以及微型化系統的集成等。
綠色部分就是熒光指征的脂質。
高解析度和高速光學成像可用於手術的精準導引。目前的手術很多時候依賴於醫生的經驗，容易出現過度切割或切割不夠的問題。
我們進一步將成像探頭做小，實現比目前的腹腔鏡小得多的微創鏡。我們還自主研發寬頻光電探測器。目前醫學成像人工智慧十分火熱。
這是2016年底和2017年初的兩篇里程碑式文章。左邊的是斯坦福團隊發表在nature上的診斷皮膚癌的工作，右邊的是谷歌團隊在糖尿病視網膜病變的研究。這兩個工作都是基於醫學光學成像，這是因為醫學光學成像的解析度高，能提供精準的信息和數據。但這兩個工作都是傳統的平面成像：分別是皮膚顯微成像和視網膜眼底成像(Fundas camera imaging)。
這是上個月在cell上發表的文章，張康教授團隊採用OCT眼底成像訓練卷積神經網路和遷移學習診斷脈絡膜新生血管和糖尿病黃斑水腫的工作，引起業界轟動。這是因為新型醫學光學成像和人工智慧的結合具有特別廣闊的前景：1）高解析度提供了更精準的信息； 2）三維深度成像提供了更廣闊和更早病變的信息；3）功能性成像提供了更多層面的數據。人工智慧的演算法很重要，但更重要的是有效數據，否則演算法就是無本之木。而數據的有效性來自於兩點：1）信息的精準性和完備性；2）數據的有效標定。醫學光學成像在前一點大有可為，而後一點需要醫生特別是高水平醫生的廣泛介入。醫學成像人工智慧應用也一定會很快擴展到別的組織的應用，比如皮膚成像。
眼底和皮膚醫學成像人工智慧也是我們團隊正在進行的工作。
眼底和皮膚醫學成像人工智慧也是我們團隊正在進行的工作。未來方向：除了人工智慧會有大發展以外，應用於臨床的更多模態的整合和應用於健康、家庭醫學方面的微型化、低成本化設備的研發會有大的發展。健康領域是比臨床更廣闊的領域和市場，我們也期望有合作團隊能一起研發SLD和LD等光源、光電探測器等器件以及微型化系統的集成等。
本文為廣東省光電技術協會原創
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