盤點脂肪肝的誘發因素及近期治療研究進展

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脂肪肝是一種肝細胞內脂肪儲存過多導致的疾病，當脂肪質量超過肝質量的10%時，就稱作脂肪肝，脂肪肝常伴隨肥胖、糖尿病、冠心病等一系列嚴重併發症，對人體危害巨大。儘管已知肥胖、酒精、糖尿病等疾病會導致脂肪肝，但是還有很多未知的誘因等待著科學家去揭秘。為此，本文為大家總結了近期關於脂肪肝誘因的研究進展，同時總結了治療脂肪肝的研究進展，與大家分享。

最新發現的誘因有哪些？

【1】Mol Metab：肝臟分泌的一類酶可促進肥胖、脂肪肝以及胰島素耐受性的發生

DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.016

根據最近一項由波茨坦大學與蒂賓根大學的科學家們做出的研究，小鼠飼餵高脂食物之後肝臟中DPP4的分泌量會明顯上升，進而導致脂肪肝以及胰島素耐受性的發生。"我們的細胞水平的研究結果與臨床研究數據十分吻合，這些數據均表明肝臟中DPP4的分泌量的上升是產生脂肪肝以及胰島素耐受性的原因"，該文章的作者，來自德國人類營養研究所的Annette Schürmann說道，相關結果發表在《Molecular Metabolism》雜誌上。

"DPP4抑製劑是一類常用的治療糖尿病的藥物，因此我們認為未來這一藥物不僅能夠提高機體糖類的代謝水平，還能夠有助於治療非酒精型脂肪肝"，該文章的第一作者Christian Baumeier說道。

DPP4是一類由肝臟分泌的酶，它的主要功能是一直腸道激素對血糖代謝的調節活性。然而到目前為止，我們並不清楚DPP4在脂肪肝發病過程中的作用。

為了解決這一問題，研究者們利用遺傳修飾的小鼠進行試驗。其中一組小鼠由於經過基因編輯，其肝臟能夠分泌過量的DPP4，而另外一組小鼠則只能分泌較低水平的DPP4。兩組小鼠均給予了為期6個月的高脂飲食。結果顯示，DPP4分泌增多的小鼠脂肪增加的幅度相比對照組要高三分之一。此外，前者對於胰島素的耐受性也明顯較差。體外肝臟細胞培養實驗也證明正常劑量的DPP4足以導致細胞對胰島素的敏感性降低。另外一方面，出現胰島素耐受性以及非酒精型脂肪肝的人群體內DPP4的活性也相對較高。

"我們的研究結果表明DPP4的水平的上升對小鼠肝臟的正常功能具有負面的作用，未來的研究應重點分析DPP4發揮功能的時空特徵，以及如何能夠抑制因DPP4的活化導致的脂肪肝的出現"，Baumeier說道。

【2】Nat Commun：胖人容易得脂肪肝？這都是有原因的！

病態肥胖症會影響機體肝臟健康，幾乎三分之一的成年人都會遭受慢性脂肪肝的折磨，最終將會引發肝癌；近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自蘇黎世大學等機構的研究人員通過研究發現了一種特殊的細胞信號通路或許在脂肪肝的發生過程中扮演著關鍵角色。在瑞士，十分之一的成年人都患有病態肥胖症，這種疾病不僅會引發糖尿病或心血管疾病，還會在患者肝臟中積累脂肪。全球大約25%至30%的成年人及兒童都會遭受這種疾病的影響，而且近年來脂肪肝越來越成為影響人群健康的肝臟疾病之一了，某些遭受炎症的患者最終會引發肝臟纖維化甚至肝癌的發生。

儘管肥胖相關的脂肪肝的發病頻率越來越高，但目前研究人員並是非常清楚這種疾病發生的原因；這項研究中，研究人員在肝臟細胞中鑒別出了一種關鍵的信號通路或許會誘發脂肪肝的發生，在疾病發病過程中，細胞質膜受體Fas（CD95）或許就是關鍵因素，這種細胞受體在幾乎所有人類細胞中都存在，而且主要參與程序性細胞死亡過程（細胞凋亡過程）。當細胞功能喪失或者發生惡性病變時，這種自我破壞的程序就會被激活，Fas受體的激活會誘導這些細胞發生凋亡，然而低閾值的Fas激活往往會誘發細胞再生或者更多炎性反應的產生。

研究者Daniel Konrad教授說道，這項研究中，我們對小鼠模型進行研究發現，當Fas激活時或許就會引發肝臟脂肪化的形成，肝細胞中Fas缺失的小鼠常常並不會發生肥胖誘導的脂肪肝，此外，這些動物機體的胰島素抗性也相對較低；本文研究結果表明，肝臟中Fas含量的增加會引發脂肪肝及胰島素抗性的增加，甚至在正常體重的個體中也會發生這種狀況。

研究人員發現，指示Fas激活的指示子會影響細胞中線粒體的功能，從而使得氧化脂肪酸的能力受限，引發肝臟中脂質的積累；在這一過程中，蛋白編碼基因BID或許扮演著關鍵的角色，該基因能夠參與細胞程序性死亡，同時還會增加細胞中線粒體膜的滲透性；此外研究者還發現，肝臟中Fas含量增加但BID水平下降的小鼠往往會被保護免於脂肪肝的發生。

最後研究者Daniel Konrad表示，本文研究揭示了Fas和BID兩種因子相互作用誘發脂肪肝的新型分子機制；Fas和BID信號通路或許能夠作為新型的靶點來幫助我們開發治療和肥胖相關的脂肪肝等疾病的新型療法。

【3】Hepatology：華人學者發現控制非酒精性脂肪肝的重要分子

DOI: 10.1002/hep.29777.

腺苷廣泛分布於全身各組織器官，可與細胞表面的G蛋白偶聯受體結合發揮抑制炎症反應的作用，腺苷受體有多重亞型，其中腺苷2A受體（A2AR）廣泛分布於神經膠質細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞及內皮細胞和上皮細胞中發揮保護作用，避免發生內毒素以及缺血導致的組織損傷。但是A2AR在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用還不清楚。

在一項發表在國際學術期刊Hepatology上的最新研究中，來自美國德州農工大學的華人學者Chaodong Wu等人構建了A2AR全身敲除以及骨髓細胞特異性敲除的小鼠模型，以研究該分子對肥胖相關的NAFLD有何影響，並對其中的機制進行了闡述。

在該研究中，研究人員對敲除小鼠和對照小鼠進行了高脂飲食餵養來誘導NAFLD，還對骨髓來源的巨噬細胞和小鼠原代肝細胞的炎症和代謝反應進行了檢測。他們發現高脂飲食餵養以後，全身敲除小鼠和組織特異性敲除小鼠都表現出更加嚴重的肝臟脂肪浸潤和炎症變化。體外實驗結果表明，缺失了A2AR的巨噬細胞表現出更強烈的促炎症反應，將其與野生型原代肝細胞共同培養還會促進肝細胞的脂肪沉積。在原代肝細胞中，A2AR的缺失會加強促炎症反應以及棕櫚酸對脂肪沉積的促進作用。A2AR的缺失還會顯著增加飢餓小鼠肝臟以及剝奪營養成分的肝細胞中轉錄因子SREBP1c的表達，缺失了A2AR以後，SREBP1c的轉錄活性在小鼠肝細胞中顯著增加。

總得來說，這些結果表明破壞巨噬細胞和肝細胞中的A2AR都會導致炎症加重，並且脂質合成過程中的關鍵轉錄因子SREBP1c也會出現表達增加活性增強的情況，最終導致NAFLD變得更加嚴重。該研究為全面揭示NAFLD發生髮展的可能原因尋找潛在治療靶點提供了新的方向。

【4】Cell Rep：研究揭示缺少雌激素導致脂肪肝的新機制

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.041

糖皮質激素是調節系統代謝的一種重要調控因子。有趣的是，過量糖皮質激素引起的庫欣綜合征能夠在表型上模擬幾種絕經期誘導的代謝病理學特徵。

在最近發表在國際學術期刊Cell Reports上的一項研究中，來自美國NIH的研究人員發現在性腺機能減退的雌性小鼠體內，糖皮質激素受體能夠促進肝臟脂肪變性，而肝細胞特異性糖皮質激素受體敲除小鼠不易發生卵巢切除誘導的肝臟脂肪變性。有趣的是，轉錄譜分析表明卵巢切除引起肝臟糖皮質激素超敏性。考慮到肝臟細胞特異性的雌激素受體敲除不會引起糖皮質激素超敏性，因此研究人員認為性腺機能減退誘導的糖皮質激素超敏性是由全身而非肝臟雌激素信號途徑的缺失所導致。

從機制上來講，染色質招募的增強以及配體依賴性糖皮質激素受體的高度磷酸化是卵巢切除誘導的糖皮質激素超敏性的主要原因。研究還發現在性腺機能減退的雌性小鼠體內，糖皮質激素介導的信號途徑發生失調是促卵泡激素增加的結果，而用促卵泡激素處理正常小鼠能夠模擬出糖皮質激素超敏性，這與性腺機能減退的雌性小鼠類似。

總得來說，這項研究揭示了一個雌二醇、促卵泡激素和肝臟糖皮質激素受體信號之間形成的調控軸，當該調控軸受到破壞，比如絕經期，就會促進肝臟脂肪變性的發生。

治療脂肪肝的最新研究進展

【1】Nat Commun：清除衰老細胞可逆轉脂肪肝

DOI:10.1038/ncomms15691

非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者即便喝少量酒或不喝酒，也會在他們的肝臟中產生過量的脂肪。這種疾病的範圍能夠從簡單的脂肪肝到肝纖維化和肝硬化，並且它最終能夠導致肝癌。在一項新的研究中，來自英國紐卡斯爾大學、美國梅約診所和荷蘭伊拉茲馬斯醫學中心的研究人員報道肝臟中的衰老細胞儲存著過量的脂肪，這是因為作為這些細胞中的能量工廠，線粒體遭受損傷，不能夠高效地利用脂肪作為能量來源，從而導致它堆積在肝臟中。他們能夠在模式小鼠中逆轉這一過程。相關研究結果於近日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis」。

這些研究人員利用藥物方法和遺傳方法「殺死」小鼠體內的衰老細胞，從而降低肝臟中不想要的脂肪堆積，並且將肝臟功能恢復正常。論文通信作者、紐卡斯爾大學老化研究所研究員Diana Jurk博士說，「我們首次有一種有效地治療脂肪肝的方法。我們的發現證實利用這種能夠殺死衰老細胞的新方法，我們可能能夠對治療這種非常常見的威脅生命的疾病產生顯著的影響。」

Jurk博士及其研究團隊利用兩種不同的方法清除衰老細胞：（1）在INK-ATTAC小鼠中，小分子AP20187通過讓FKBP- Casp8融合蛋白二聚化誘導細胞凋亡，從而導致表達p16Ink4a的衰老細胞被清除；（2）利用兩種藥物達沙替尼（dasatinib）和槲皮素（quercetin）進行組合治療，從而在體內和體外選擇性地殺死衰老細胞。 這兩種方法都同樣成功地降低小鼠衰老或高脂肪飲食導致的肝臟脂肪堆積。

論文第一作者、紐卡斯爾大學老化研究所博士生Mikolaj Ogrodnik說，「我們在衰老研究中正在見證一個非常激動人心的時刻。科學家們已意識到衰老細胞是很多疾病的原因，如今我們有方法抵抗它們。」

Jurk博士補充道，「隨著我們變老，我們體內堆積著細胞損傷，而且我們證實這些衰老細胞因具有效率低下的線粒體而儲存著過量的脂肪。令人興奮之處在於我們能夠在小鼠體內通過清除這些衰老的破損的細胞來逆轉這一過程，這就為開發一種潛在的治癒方法打開大門。」

【2】Hepatology：武漢大學學者發現治療非酒精性脂肪肝的潛在新靶點

DOI: 10.1002/hep.29820

肝細胞內脂肪過度沉積是非酒精性脂肪肝病的一個主要特徵，這種疾病與胰島素抵抗及其他相關的代謝應激性肝損傷有關。隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪肝已經成為歐美髮達國家及我國部分地區慢性肝病的重要病因。非酒精性脂肪肝是當代醫學領域的新挑戰，這種疾病對人類健康的危害不斷增加。

Tumor progression locus2（TPL2）是一種絲氨酸/酪氨酸激酶，之前研究發現該分子有望成為治療炎症性成分參與的多種疾病的潛在靶點。但是目前對於TLP2在非酒精性脂肪肝疾病中如何調節肝臟細胞代謝和肝臟炎症仍了解較少。最近來自武漢大學的研究人員對這一問題進行了探討，相關研究結果發表在國際學術期刊Hepatology上。

在這項研究中，研究人員報道TPL2蛋白表達在脂肪肝中顯著增加，並且在人、猴和鼠等不同物種中都存在。進一步的研究表明相比對照小鼠，在高脂飲食的餵養下在肝臟細胞中特異性敲除TPL2會改善小鼠的脂質和葡萄糖平衡，提高胰島素敏感性，減弱炎症。而在肝臟細胞中過表達TPL2會引起相反的表型。通過對其中的機制進行研究，他們發現MKK7是TPL2的一個底物，會引起JNK激活。因此肝臟細胞中TPL2-MKK7-JNK信號通路有望成為治療非酒精性脂肪肝以及相關代謝紊亂的一個很有希望的藥物靶點。

總得來說，該研究發現TPL2在肝臟細胞中發揮了一個關鍵的信號介導作用，會通過促進MKK7-JNK的激活，引起肝臟和系統性代謝紊亂，同時也為非酒精性脂肪肝的治療提供了一個新的潛在靶點。

【3】Hepatology：節律分子BMAL1可對抗酒精性脂肪肝

DOI: 10.1002/hep.29878

酒精性肝病是全世界範圍內慢性肝臟疾病的主要類型之一，是由於長期大量飲酒導致的肝臟疾病，初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝臟纖維化和肝硬化。一些流行病學研究表明酒精性肝病與節律受損存在潛在關聯，但是肝臟節律蛋白在酒精性肝病病理過程中發揮的作用還沒有得到了解。來自美國密歇根大學醫學院的研究人員發現肝臟細胞內的生物鐘蛋白BMAL1對肝臟具有保護作用，相關研究結果發表在國際學術期刊Hepatology上。

在這項研究中，研究人員發現肝臟細胞中的生物鐘蛋白BMAL1能夠保護小鼠避免發生酒精性肝病。他們在小鼠的肝臟中特異性敲除了BMAL1，在進行了含酒精飲食餵養之後發現肝臟內缺少了BMAL1的小鼠會發生更為嚴重的肝臟脂肪變性和損傷，同時脂質從頭合成和脂肪酸氧化過程也都受到抑制，補充合成的PPARα配體能夠改善上述表型。通過在敲除小鼠的肝臟中持續表達具有活性的AKT重新恢復脂質從頭合成不僅能夠增強肝臟脂肪酸氧化還能夠削弱酒精誘導的脂肪肝和肝臟損傷。更進一步的研究表明，在敲除小鼠的肝臟細胞中過表達脂質合成相關的轉錄因子ChREBP也能夠增加脂肪酸氧化並部分改善酒精誘導的脂肪肝和肝損傷，而過表達另一個脂質合成相關的轉錄因子SREBP1-c並不能起到保護作用。

總得來說，該研究發現肝臟細胞中的節律蛋白BMAL1通過將ChREBP誘導的脂質從頭合成與PPARα介導的脂肪酸氧化偶聯在一起發揮對抗酒精性肝病發生的作用。該研究為酒精性肝病治療提供了一個新的潛在靶點。

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