腹部脂肪過多增加糖尿病風險？Nature：與肝臟有關！

圖片來源：16sucaiwang

3月21日，《Nature》期刊最新發表一篇題為「Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance」的文章，揭示了一種由肝臟細胞分泌的關鍵酶——DPP4，會通過血液流向腹部脂肪，最終引發炎症、胰島素抵抗（2型糖尿病的核心問題）。

這一研究由哥倫比亞大學Irving醫學中心（CUIMC）的Ira Tabas教授帶領團隊完成。同時，他們帶來了「好消息」：以小鼠為模型證實，可以通過抑制DPP4酶緩解炎症反應。即便這些小鼠依然肥胖，腹部炎症的減緩同樣可以改善胰島素抵抗能力。

此外，尚未發表的數據揭示，這一通路同樣存在於人體。「如果我們能夠開發出靶向肝臟DPP4酶的藥物，將有望為由肥胖引發的2型糖尿病帶來新的治療策略。」 Ira Tabas教授表示，「至少臨床前模型表明，特異性抑制肝臟細胞的DPP4，可以治療胰島素抵抗。」

圖片來源：Nature（doi:10.1038/nature26138）

DPP4抑製劑

DPP4抑製劑（gliptins）是一類口服降糖葯，可以抑制DPP4（干擾刺激胰島素產生的激素），提高胰島素水平、降低血糖。目前，全球已上市多種DPP4抑製劑。但是，讓研究團隊意外的是，這些藥物對於肥胖小鼠腹部脂肪的炎症並沒有效果。

「gliptins會抑制血液中的DPP4，所以理論上，它們應該可以預防脂肪炎症。」 Tabas解釋道，「但是，事實並非如此。」

Tabas認為，gliptins這一缺陷的原因可能因為它們靶向的是腸道而不是肝臟。當研究人員選擇性阻斷肝臟細胞內DPP4酶表達，可以減少脂肪炎症，改善胰島素抵抗，同時降低血糖。這些結果表明，如果DPP4抑製劑能夠重新靶向肝細胞、並遠離腸道，則可能更有效。

將DPP4抑製劑直接送至肝臟

理論上，已有的DPP4抑製劑能夠被「重新定向」——將藥物包裹進納米小顆粒中，隨後被特異性運送至肝臟組織。

但是，Tabas團隊正在嘗試另一種方法：使用沉默RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝細胞的DPP4。為了確保siRNAs能達到合適的目標，研究人員將其黏附於特定的糖分子（與肝臟親和）上。

「我們發現，DPP4會與脂肪細胞表面的分子互作，刺激炎症反應。如果我們能夠阻斷這一互作，我們將有機會抑制DPP4酶的活性，從而減緩炎症和胰島素抵抗。」 Tabas強調道。這項研究為治療2型糖尿病、心臟代謝障礙提供了新靶點。

參考資料：

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