抗血管生成靶向葯為什麼不能「餓死」乳腺癌細胞？美國麻省總醫院最新研究發現，肥胖可能是「主因」

既往的研究已經表明，肥胖會降低多種類型癌症的存活率。而近日，美國麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）一個科研小組首次發現，肥胖以及肥胖相關的分子可能會誘導乳腺癌患者對抗血管生成治療的耐藥性。他們將這一成果發表在了《科學轉化醫學》雜誌（Science Translational Medicine）上，並概括了潛在的治療策略。

該研究的主要領導者之一、MGH腫瘤生物學實驗室Joao Incio博士總結道：「我們的臨床和臨床前結果表明，肥胖通過產生幾種炎症和促血管生成因子（取決於癌症的亞型）在乳腺癌中激活了對抗血管內皮生長因子（VEGF）治療的耐藥性。有針對性地應對這些阻力因素，可能可以加強抗血管生成療法在乳腺癌治療中的治療作用。」

雖然早期的良性試驗數據幫助抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物貝伐單抗（Bevacizumab）獲得了FDA的批准用於治療轉移性乳腺癌，但隨著後續研究的進行，該藥物被發現並不能有效延長患者的生存期，這直接導致了該批准被FDA撤銷。 有幾項研究將肥胖還可能導致結腸癌患者生存期縮短，尤其是接受抗血管生成治療的患者，但其在其他癌症中的作用尚不確定。

約有近70％的乳腺癌患者在確診時就已存在超重或肥胖的情況，而乳腺腫瘤本身也含有相當大比例的脂肪組織。此前已有多項研究將肥胖與結腸癌患者——尤其是受抗血管生成藥物治療的患者——的生存率聯繫起來。除了VEGF之外，肥胖還被認為與炎症和血管生成因子表達水平有關，可能導致抗血管生成療法耐葯。該研究旨在通過增加這些因子的產生，來證明肥胖可以促進乳腺腫瘤抗血管生成療法治療產生耐藥性的假設。

研究內容

該研究小組首先分析了使用貝伐單抗治療的99例乳腺癌患者的臨床試驗數據。

研究人員發現，體重指數（BMI）≥25的患者（定義為超重或肥胖）確診時腫瘤的平均體積對比正常患者要大33％。此外，超重患者的腫瘤樣本內血供出現明顯減少，可能干擾其對化療的應答。BMI較高的患者血液中的循環促炎症分子白細胞介素-6（IL-6）和促血管生成分子成纖維細胞生長因子2（FGF-2）水平也明顯更高。

隨後研究人員在動物乳腺癌模型上進行了進一步的實驗，也驗證了他們的臨床研究結果。

Incio博士在文章中提到：「我們這項研究首次提出的BMI指數等標記物可以幫助對患者進行個性化的VEGF治療，例如對超重患者進行IL-6、FGF-2等分子的阻斷。確定並驗證哪些生物標誌物可能對治療的耐藥性產生影響，可能直接關係著抗血管生成療法在乳腺癌中的應用前景。」

他還指出，他們關於IL-6和FGF-2阻斷劑可能抗血管生成治療耐藥性產生影響的猜想可能很快就可以在臨床上得到驗證。其中一種可用的FGF-2抑製劑就包括二甲雙胍——這是一種正被廣泛使用的2型糖尿病藥物。

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