自身免疫病中凝血因子自身抗體的臨床意義

血液凝固是一系列複雜的化學反應過程，參與反應的多種物質組成的系統稱為凝血系統。

除鈣離子外，其餘成分絕大多數為蛋白質，目前已被公認的凝血因子，除血小板外，共有12種凝血因子。在自身免疫病、腫瘤、藥物和老年的狀態下，機體可以產生針對這些凝血因子的自身抗體，針對所有凝血因子的自身抗體均已被發現，其中針對FⅧ的自身抗體即FⅧ抑制物是最常見的。自身抗體與凝血因子結合後可以影響凝血因子的功能，在臨床上引起輕度到致命的出血或(和)血栓的併發症。現就有關針對凝血因子的自身抗體的臨床研究進展綜述如下。

抗Ⅷ抗體或抑制物

FⅧ是一種主要在肝臟和內皮合成的糖蛋白，與血管性血友病因子形成複合物，分泌到血液中參與循環。它參與血液凝固內源途徑的中間階段，並在Ⅸa因子，鈣離子和磷脂的作用下使X因子向Xa因子轉化加速，FⅧ抑制物抗體在約30％的中重度血友病A患者中被發現，非血友病患者中也會產生Ⅷ因子抑制物，這個現象，俗稱「獲得性血友病」或「自身免疫性血友病」，通常表現為新的或近期發生的出血，發病率約為1/100萬人/年。大約50％的獲得性血友病A患者存在基礎疾病，包括自身免疫病、血液惡性腫瘤以及妊娠。其中最常見於自身免疫疾病，以SLE和RA為最常見，且可以處於疾病非活動性狀態。

FⅧ抑制物幾乎都是由多克隆免疫球蛋白(Ig)G群體組成，其中源於自身免疫病患者的FⅧ抗體主要有IgG1和IgG4亞類。根據抗體對FⅧ的動力學和失活程度的影響，可以對Ⅷ抑制物抗體進行分型。I型抑制物遵循二級動力學並完全使FⅧ失活，這是簡單的雙分子抗原-抗體反應所預期的，Ⅱ型抑制物使FⅧ不完全地失活並顯示更複雜的抑制動力學。具有Ⅷ抑制物的血友病A患者傾向於具有I型抑制物，I型抑制物可以作用於對FⅧ活性至關重要的表位，而獲得性血友病A患者傾向於具有Ⅱ型抑制物，僅作用於部分凝血因子的表位。

獲得性Ⅷ抑制物所致的出血可能是嚴重的、危及生命的，嚴重影響了自身免疫病的治療及轉歸，因此，該病的早期診斷至關重要，以便儘早開始根除抑制物的靶向治療。因此，早期的診斷和治療是關鍵。鑒於獲得性Ⅷ抑制物最常見於自身免疫疾病，凝血功能檢查，包括部分凝血活酶時間(APTT)應該在過度淤傷或出血的自身免疫病患者中監測。如果APTT單獨延長，應高度懷疑存在獲得性FⅧ抑制物，並立即採取進一步評估。

有時候，也存在常規或篩選實驗室檢查的患者出現無癥狀的APTT延長。因此，重要的是，臨床醫師管理風濕病患者時要熟悉APTT延長的診斷評估。狼瘡抗凝物與凝血因子抑制物可以通過蝰蛇的毒液稀釋測試來區分，附加APTT的磷脂基篩選實驗，可用於確認狼瘡抗凝血物的另一個試驗是血小板中和試驗，即加入富含磷脂源的血小板修正試驗結果中的APTT。值得注意的是，狼瘡抗凝物及凝血因子抑制物共同存在也已經被描述過了，這些研究說明APTT延長(尤其是如果無癥狀)可以單獨歸因於狼瘡抗凝物，但如果存在Ⅷ抑制物，特別是如果有侵入性手術計劃，可能會出現潛在的災難性後果。所以，單個凝血因子的測定應當在即將接受侵入性手術、具有出血癥狀或出血史的患者中進行，以排除獲得性凝血因子抑制物的存在。

獲得性Ⅷ抑制物急性出血的處理特別具有挑戰性。雖然可以通過給予Ⅷ濃縮物或去氨加壓素來增加Ⅷ水平，但這種策略很可能不成功，因為Ⅷ水平必須充分升高到壓倒抑制物的濃度。抑制物滴度與FⅧ活性無關，因此不能可靠地用於指導治療。同樣，新鮮冷凍血漿及冷沉澱不太可能有止血效果，因為這些產品中僅包含很少量的Ⅷ。相反，規避Ⅷ在血液凝固過程中作用的治療，即所謂的旁路試劑，被推薦作為第一線治療控制活動性出血，接受旁路試劑作為第一線治療的患者(93.3％)出血控制率特別高。其中，只有rFⅦa是美國批准專門使用於獲礙性血友病的。

在高滴度抑制物引起的嚴重出血，體外技術迅速清除抑制物，如血漿或免疫吸附抑制物，可能是必要的。而體外清除抑制物應該在應用Ⅷ濃縮物之後，這些方法僅能暫時減少或消除抑制物；並不能取代長期根除治療，而血漿置換可作為消除抑制物長期方案中的一部分與免疫抑制物替代一起應用。合併自身免疫病的患者通常具有高滴度抑制物，且很少能自行清除。作出診斷後應立即嘗試清除抑制物的治療。初始治療應包括單獨糖皮質激素或皮質類固醇激素與環磷醯胺的組合，應用皮質類固醇和環磷醯胺的組合比單獨應用皮質類固醇，癥狀緩解更迅速、更持久。此外，利妥昔單抗，即單克隆抗體靶向CD20+B細胞，是根除獲得性FⅧ抑制物的一個有效的新方法。

Ⅷ抑制物滴度升高的患者需要終身隨訪。根除治療後，患者應嚴密監測抑制物再現，完全緩解者複發率高達20%。

抗Ⅸ抗體或抑制物

凝血因子Ⅸ是肝細胞合成的維生素K依賴的糖蛋白，凝血因子Ⅸ的先天性缺陷稱為血友病B，約20％在用凝血因子Ⅸ替代治療的血友病B患者體內可以產生抗凝血因子Ⅸ抗體。在自身免疫疾病患者和產後的產婦體內可以產生抗凝血因子Ⅸ抗體，抗體多為IgG1和IgG4亞類。這種抗體可以引起凝血因子Ⅸ功能的下降，但較少引起明顯的出血。

抗纖維蛋白原抗體

纖維蛋白原主要在肝細胞中產生。由α(A)鏈、β(B)鏈、，鏈的3種多肽鏈組成，3種多肽鏈各自成對，以S-S鍵結合成二聚體。血纖維蛋白原以[α(A)β(B)γ]表示，受凝血酶的作用。從血纖維蛋白原的α和β鏈分別遊離出血纖維蛋白肽A和血纖維蛋白肽B而形成血纖維蛋白單體，從而形成了凝血的最後階段。1975年首次報道了抗纖維蛋白自身抗體的發現，但臨床上很少見，該抗體的出現常與出血相關。也有個案報道發現某些骨髓瘤產生的單克隆免疫球蛋白具有抗纖維蛋白原的抗體活性，從而引起低纖維蛋白血症。

抗凝血酶原抗體

凝血酶原是由肝臟合成的維生素K依賴凝血因子之一，在鈣離子、FVa和磷脂的參與下，凝血酶原被激活促進凝血的形成。現在認為凝血酶原是抗磷脂抗體識別的主要靶抗原，與臨床上的動靜脈血栓和反覆流產相關。在某些抗磷脂綜合征患者體內的抗凝血酶原抗體可以引起低凝血酶原血症，在臨床上表現為複雜且矛盾的現象，即出血和凝血並存的現象，臨床上這些患者稱為狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征(Lupus anticoagulant hypopmthmmbinemia syndrome，LAHS)。除抗磷脂綜合征外，在臨床上因手術而使用過凝血酶的患者，有產生抗凝血酶抗體的風險。

抗V因子抗體

臨床上針對V因子的抗體罕見，見於用牛凝血酶(有微量的V因子殘留)治療的患者，抗V因子抗體也可見於腫瘤、單克隆免疫球蛋白病和自身免疫病。抗V因子抗體相關的臨床表現差異較大，從無癥狀到致命性出血均可。

抗Ⅶ因子抗體

凝血因子Ⅶ是凝血途徑中重要的分子。其在組織因子和鈣離子的存在下，激活因子Ⅺ、X。在腫瘤、某些藥物和自身免疫病時，體內可以產生抗Ⅶ因子抗體，多為IgG型，Ⅷ因子自身抗體可以與Ⅶ因子的輕鏈結合，干擾Ⅶ因子與膜磷脂或組織因子的結合。在臨床上引起嚴重的出血。

抗X因子抗體

在感染、腫瘤和服用某些藥物時，體內可以產生抗X因子抗體，該抗體是一種非中和性抗體，不引起臨床的出血癥狀。

抗Ⅺ因子抗體

抗Ⅺ因子抗體臨床上非常罕見，可以見於自身免疫疾病和病毒性肺炎，文獻報道，1例SLE患者的致死性出血的原因是體內的抗Ⅺ因子抗體所致。

抗XII因子抗體

抗Ⅻ因子抗體常見於SLE患者，可以引起SLE患者纖溶異常，並與動脈血栓和女性患者的反覆流產有關。

抗XIII因子抗體

在服用藥物(異煙肼、肼苯噠嗪等)、腫瘤和自身免疫疾病時，可以產生抗XIII因子抗體，臨床上很罕見，但可以引起嚴重的出血。

綜上所述，雖然罕見，但獲得性Ⅷ抑制物明顯影響自身免疫病患者的轉歸，並因為抗磷脂抗體在這一人群中的存在而診斷困難。自身免疫病患者和獲得性FⅧ抑制物均會導致自發性皮膚黏膜和肌肉出血以及孤立的活化部分凝血酶時間(APTT)延長。診斷可能由於懷疑狼瘡抗凝物的存在或共存而混淆，尤其是一個單獨的APTT延長而目前沒有出血癥狀的患者。

未能確定FⅧ抑制物存在的患者可能在其進行侵入性手術中產生災難性的結果。鑒於Ⅷ抑制物的高病死率和發病率，尤其是診斷延誤時，在患者有出血癥狀或無癥狀的、孤立的APTT延長，特別是預計進行手術或其他侵人性操作時，風濕科醫生必須保持高度懷疑。所以建議APTT延長的所有風濕性疾病患者接受一個完整的實驗室評估，以確定延長的原因。向血液專科醫生諮詢，可以促進有效的診斷和適當的治療，尤其是對疑似或確診獲得性FⅧ抑制物的患者。

參考文獻：略

出處：陸婷,楊程德,程笑冰.中華風濕病學雜誌.2017.12.21(12):852-855.

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