糖尿病腎臟疾病
糖尿病腎臟疾病（DKD）是終末期腎病（ESRD）的主要病因之一。其治療主要包括：嚴格控制血壓和血糖、營養干預和生活方式改變（如鍛煉、減重和戒煙）。
目前最常用的藥物是血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或血管緊張素 2 受體阻斷劑（ARB），通過阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統（RAS），達到減少白蛋白尿和保護腎功能的目的。鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）也能減少蛋白尿，但是其保護腎功能的作用還不確定。
來自美國加利福尼亞大學生物醫學研究所高血壓和腎臟病科的 Dr Sharon G Adl 教授向我們展現了一個 2 型糖尿病伴慢性腎臟病（CKD）的教學病例，綜述了 DKD 的腎活檢指征、降糖藥物選擇以及 RAS 阻斷劑和鹽皮質激素受體阻斷劑聯用的利和弊。文章發表在 2018 年 2 月的 CJASN 雜誌上。
病例簡介
一位 58 歲的女性，因新發現的蛋白尿伴估測的腎小球濾過率（eGFR）降低轉診至我院進行評估。
患者既往有 2 型糖尿病和高血壓病 10 余年。1 年前的視網膜檢查表明有糖尿病非增殖性視網膜病變的證據。
用藥史包括：阿司匹林 81 mg qd，二甲雙胍 1000 mg qd，賴諾普利 40 mg bid，硝苯地平 30 mg qd，呋塞米 20 mg qd，阿托伐他汀 80 mg qd。
體格檢查：BP 139/75 mmHg，P 82 次 / 分，體重 85 kg，BMI 33 kg/m2，雙下肢浮腫。余陰性。沒有充血性心衰或外周血管疾病的臨床證據。
血液學檢查：BUN 8.21 mmol/L，血清肌酐 159 umol/L，eGFR 30 ml/min/1.73m2。隨機血糖 10.56 mmol/L，HbA1c 9.0%，肝功能正常。自身抗核抗體（ANA），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、補體、血清和尿蛋白電泳、抗磷脂酶 A2 抗體、梅毒RPR試驗、HIV 和丙肝病毒抗體均陰性。乙肝表面抗原和乙肝核心抗體陽性，HBV-DNA 505 IU/ml。
尿液檢查：比重 1.015，PH 6.0，蛋白 3+，紅細胞 10/HP，白細胞 3/HP，潛血 1+。24 h 尿蛋白排泄率（UAE）2500 mg/d。沒有之前的 UAE 數據做比較。
2 型糖尿病患者何時有腎活檢的指征？
糖尿病性腎小球硬化是 DKD 的組織學病理特徵。DKD 包含因糖尿病導致的血管、腎小球和腎小管間質的病變。
大多數 2 型糖尿病患者通常基於下列臨床表現而不需要行腎活檢來證斷 DKD：
糖尿病病程 >7~10 年
持續出現較高的 UAE
合併糖尿病視網膜病變
可能會有血尿，但尿沉渣中僅偶見紅細胞
eGFR 往往降低
需要指出的是，在某些未使用RAS阻滯劑的 DKD 患者中，可以表現為白蛋白尿陰性而eGFR已經降低。
在 1 型糖尿病患者中，糖尿病性視網膜病變與 DKD 高度相關，但是僅有 50%~60% 的 2 型糖尿病伴 DKD 患者同時存在視網膜病變。
不同腎臟病學專家對腎活檢的指征把握不同。在一項納入 233 例進行了腎活檢的糖尿病患者的回顧性研究中，53.2% 患者有非 DKD 的證據。另一項納入了 2 型糖尿病腎活檢患者的研究顯示了相似的結果，非 DKD 的發生率較高。但是這些回顧性研究存在選擇偏倚，因為入選的患者都有不典型的臨床表現。
雖然在大多數具有典型臨床表現的患者中，臨床診斷 DKD 是合適的，但是也需要警惕非 DKD 可能，尤其是具有如下不典型特徵的糖尿病患者：
突然出現的嚴重蛋白尿
糖尿病病程較短
eGFR 迅速降低
活動性尿沉渣
蛋白尿非常多
缺乏預計的糖尿病併發症和或並發的全身性疾病
該病例中，雖然患者的 2 型糖尿病病史、高血壓病史、視網膜病變和非活動性尿沉渣均提示 DKD，但是她的 HBV 抗原攜帶者身份、新發生的嚴重蛋白尿以及迅速降低的 eGFR 使得非 DKD 的可能性增加，如繼發性膜性腎病。如果腎活檢的組織學結果顯示很可能是繼發於 HBV，那麼後續對疾病的特異性治療可能會改變她的肝臟及腎臟疾病的病程。
繼續病例介紹
患者超聲顯示右腎大小 9.7 cm ，左腎大小 10.2 cm，回聲增強，無梗阻、結石或腫塊。腎活檢結果：光鏡顯示與腎小球硬化相一致的瀰漫性系膜擴張和小動脈性腎硬化症。間質纖維化和腎小管萎縮 20%。免疫熒光顯示白蛋白和 IgG 沿毛細血管壁線性沉積。電鏡顯示基底膜增厚，系膜區基質擴張，沒有沉積物。沒有乙肝相關性腎病的證據。
對高血糖的下一步最佳治療方法是什麼？
優化的血糖控制能降低 2 型糖尿病患者的微血管和大血管併發症。降糖方案的選擇高度個體化，每種藥物都有其獨特的優勢和劣勢。對 CKD3 期及以上的患者而言，嚴格的血糖控制使低血糖的風險增加，而硬終點的改善並不明顯。因此，這些患者的 HbA1c 靶目標值應設定的更高些（如
那麼，下一步降糖有哪些可選，哪些優選？
1
二甲雙胍
患者服用的二甲雙胍，因其物美價廉並且能降低全因死亡率和心血管死亡率的獲益，被認為是腎功能正常的 2 型糖尿病患者一線口服藥物。除此之外，二甲雙胍還具有較低的低血糖風險和減輕體重的優點。但因乳酸酸中毒的風險，在 CKD3 期及以上的患者中使用二甲雙胍還有爭議。
最近的一項系統綜述發現，在 eGFR2的患者中，未發現乳酸酸中毒風險增加的證據。新的藥品說明書提示不應該在 eGFR2的患者中處方二甲雙胍，不應該在 eGFR2的患者中起始應用二甲雙胍。可在 eGFR> 45 ml/min/1.73m2病情穩定的患者中起始應用二甲雙胍，隨著腎功能降低應仔細監測並小劑量調整藥物劑量。
本例中的患者應該停用二甲雙胍，因為患者的 eGFR 僅有 30 ml/min/1.73m2並且具有腎功能惡化的低風險。可選擇的替換藥物包括那格列奈或噻唑烷二酮（如吡咯列酮）類，可替代二甲雙胍用於 CKD3~5 期的患者。在有充血性心衰風險的患者中應避免使用噻唑烷二酮類藥物。磺脲類藥物（如格列吡嗪）是臨床中常用的一種價廉的替代選擇，但在晚期 CKD 中具有較高的低血糖風險。
2
DPP-4抑製劑
二肽基肽酶 4（DPP-4）抑製劑是一類新的降糖藥物，這些藥物可能通過降低 HbA1c 和血壓來降低 UAE，但是目前的研究未能證實其的心血管獲益。
即使在 eGFR 降低的患者中，利格列汀也無需調整劑量。
3
胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑
胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑（GLP1-RAs）也是一種合理控制血糖的新療法。LRADER 試驗報道，與安慰劑相比，利拉魯肽降低了 2 型糖尿病患者心臟死亡率 22%，降低了任何原因導致的死亡率 15%。在 2 型糖尿病患者中開展的關於索馬魯肽的 SUSTAIN-6 試驗也獲得了相似的結果。利拉魯肽是目前 FDA 批准的藥物，而索馬魯肽還在審批之中。
有的 GLP1-RAs 品種僅需每周注射一次，不需要劑量滴定，低 eGFR 時也不需要劑量調整。這是具有優勢的地方，尤其是在服藥片數較多的患者中。
有一個藥品黑框警告：在嚙齒類動物中，與利拉魯肽使用劑量和使用時間有關的甲狀腺髓樣癌和 2 型多發性內分泌腫瘤綜合徵發生率增加，但是在人類中的相關性還不清楚。
目前利拉魯肽的定價很高，限制了其大規模應用。
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鈉葡萄糖共轉運體（SGLT2）抑製劑
鈉葡萄糖共轉運體（SGLT2）抑製劑在 eGFR2的患者中其療效降低而毒性很可能增加。但是在 eGFR 正常或輕度降低的 eGFR 中，SGLT2 抑製劑能降糖、降壓、減輕體重、改善心血管和腎臟的結局。但是 SGLT2 抑製劑與生殖器真菌感染、尿路感染和正常血糖的酮症酸中毒有關。
EMPA-REG OUTCOME 試驗報道，恩格列凈能降低心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的主要複合終點 14%；降低心血管死亡、心衰住院率和任何原因引起的死亡 >30%；減少腎功能惡化事件（包括血肌酐翻倍和腎臟替代治療）39%。
CANVAS 和 CANVAS-Renal 試驗證實，卡格列凈在具有較高心血管風險的 2 型糖尿病患者中降低了心血管事件 14%，並且降低了 eGFR 下降速度 40%。最顯著的不良影響是，與安慰劑組相比，卡格列凈組截肢的風險增加近 2 倍。FDA 發布了一個和卡格列凈使用有關的截肢風險增高的新安全通告，馬上會將黑框警告添加到藥物說明書中上。
5
胰島素
在血糖和 HbA1c 水平非常高而使用二甲雙胍又有禁忌，或者在使用口服降糖藥效果比較差的 2 型糖尿病患者中，胰島素可伴隨生活方式改變一起作為一線藥物。
此外，也有證據表明早期使用胰島素能改善總體糖尿病的控制並保護內源性的胰島素合成。
由於胰島素大部分經腎臟清除，eGFR 降低的糖尿病患者在使用胰島素時應該密切監測血糖，將低血糖的風險降至最低。
患者目前已使用了最大劑量的 ACEI，還可加用哪些藥物來進一步降低白蛋白尿，改善預後？
白蛋白尿增多的 2 型糖尿病患者進展至 ESRD 和發生心血管疾病的風險很高。RAS 阻斷劑，比如 ACEI 和 ARBs，可能在大部分 DKD 患者（如本例中的患者）中都不足以充分降低蛋白尿並保護腎功能。ACEI 和 ARB 聯用或 RAS 阻斷劑和腎素抑製劑（阿利吉侖）聯用可能進一步降低蛋白尿，但是大規模的試驗沒能證實改善臨床預後，反而高鉀血症和腎功能衰竭發生的風險增加，可能導致死亡率增加。
血漿醛固酮水平在 ACEI 或 ARB 治療後的患者中更高，這被稱為「醛固酮突破」，認為是由於腎素水平升高導致，但是具體機制尚不清楚。醛固酮突破的發生率從 40%~53%。有醛固酮突破的患者腎功能惡化速度更快。
支持廣泛篩查醛固酮突破的證據強度不夠，但是在疑似醛固酮突破的 DKD 患者中，使用安體舒通或依普利酮阻斷醛固酮並密切監測血鉀水平，與 ACEI 或 ARB 聯用對降低蛋白尿有相加效應，但對改善腎臟預後和患者生存還缺乏明確的證據。
高鉀血症的風險有時候會限制 RAS 阻斷劑的應用，尤其是在糖尿病和腎小管酸中毒的患者中。高鉀血症還限制了非甾體鹽皮質激素拮抗劑（MRA）和 ACEI 或 ARB 的聯用，尤其是在 GFR 降低的患者中。
新型的 MRA-finerenone（一種非甾體類 MRA，與甾體類的 MRA 如螺內酯和依普利酮相比，受體的選擇性和親和力更高）被證實當與 ACEI 或 ARB 聯用時，能改善 DKD 患者的白蛋白尿水平，而高鉀血症發生率很低。目前正在進行 finerenone 的三期臨床試驗。
除了利尿劑之外，長期使用樹脂降低血鉀也能減少高鉀血症的發生率。Patiromer 在美國有售，Patiromer 和硅酸鋯在歐洲有售。如果積極使用樹脂是否能增強 RAS 阻斷劑的效應而調節高鉀血症，還有待確定。
2 型糖尿病腎臟疾病的治療流程
參考文獻：Diabetic Kidney Disease . Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Feb 7;13(2):335-338. PMID:29046291
編輯 | 徐德宇
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TAG:糖尿病 |