臨床研究：《m-CT值在預測臨床Ia期肺癌和癌前病變惡性程度中的應用研究》及特約述評《純/半實性GGN的診斷並非易事》

來源：中國肺癌雜誌2 0 1 8年3月第21卷第3期

臨床研究

m-CT值在預測臨床Ia期肺癌和癌前病變惡性程度中的應用研究

吳漢然 柳常青 徐美青 熊燃 徐廣文 李彩偉 解明然

【摘要】背景與目的 近年來，肺部磨玻璃結節（ground-glass opacity, GGO）的檢出率逐年升高，預測GGO的 惡性程度對臨床治療至關重要。本研究旨在評價m-CT值（mean computed tomography value, m-CT）在預測早期肺癌和 癌前病變惡性程度中的價值，並將m-CT值與MaxCT值（Max computed tomography value, MaxCT）、GGO直徑、GGO 實性成分直徑及C/T比值（consolid/tumor ratio, C/T）對比，得出最佳影像學評價指標。方法 回顧性分析中國科學 技術大學附屬第一醫院胸外科2012年1月-2013年12月接受肺切除手術並有病理證實的肺GGO患者129例，其中非典 型腺瘤樣增生（atypical adenomatous pyperplasia, AAH）43例、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）26例、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）17例、腺癌43例。將AAH和AIS歸為非浸潤（noninvasive cancer, NC）組， 69例，MIA和腺癌歸為浸潤（invasive cancer, IC）組，共60例。通過繪製受試者工作曲線得出實性成分大小、腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值的cutoff值和曲線下面積，再通過單因素和多因素分析臨床資料和CT參與與GGO 惡性程度的相關性。結果 本研究共入組了129例患者，其中男性59例，女性70例，平均年齡（62.0±8.6）歲。兩組患者在性別、年齡、分化程度方面沒有差異無統計學意義（P>0.05）。通過繪製患者的實性成分大小、腫瘤大小、 C/T比值、m-CT值和Max CT值的ROC曲線發現，上述指標的cutoff值分別為：9.4 mm、15.3 mm、47.5%、-469.0 HU 和-35.0 HU，對應的AUC分別為：0.89、0.79、0.82、0.90、0.85，m-CT值的曲線下面積最大，對預測GGO惡性程度效 果最佳。單因素和多因素分析發現，腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值均與GGO惡性程度有較強的相關性。 結論 GGO大小、GGO中實性成分大小、Max CT值、m-CT值、C/T比值與GGO的惡性程度均有一定的相關性。m-CT 值預測純GGO的惡性程度的準確性相對最高，而對於混合密度的GGO病變，需要結合m-CT值、Max CT值及GGO大小來綜合評估。

【關鍵詞】肺腫瘤；體層攝影術；X線計算機； ROC曲線

肺癌在全世界範圍內發病率和死亡率居所有惡性腫瘤之首[1,2]。近年來隨著影像學技術的發展和低劑量螺旋 計算機斷層掃描（computed tomography, CT）體檢的普及， 肺部磨玻璃結節（ground-glass opacity, GGO）的檢出率逐 年升高。GGO好發於雙肺外周或胸膜下，CT肺窗表現為 肺部局灶密度增高的雲霧狀區域，內部血管和支氣管未受 侵犯。臨床上絕大多數GGO為早期肺癌或癌前病變，包括：非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）及微浸潤腺癌（minimally invasive carcinoma, MIA），這三種病變均較浸潤性腺癌預後更好[3,4]。近期研究[5,6]表明，僅對這部分患者進行亞肺葉切除，就能獲得良好的預後。因此，術前預 測GGO的惡性程度，避免臨床上過度的外科手術切除非 常重要。

目前臨床上尚無評判GGO惡性程度的統一標準，臨床上常根據GGO的影像學特徵如形態、邊緣、界面、內部結構、血管集束征、胸膜凹陷征等來預測其惡性程度， 誤診率相對較高。本研究回顧性分析了129 例術前診斷 GGO、接受肺切除手術且術後病理證實為腺癌或癌前病 變的患者的臨床相關資料和CT參數（GGO的直徑、C/T比 值、Max CT值和m-CT值），評價上述CT參數與GGO惡性程度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集中國科學技術大學附屬第一醫院胸 外科2012年1月-2013年12月接受肺切除手術並有病理證實 的肺GGO患者129例，其中男性59例，女性70例，平均年齡 （62.0±8.6）歲。患者的病理類型根據最新的國際肺癌協會、美國胸科學會、歐洲呼吸學會聯合發布的肺腺癌的國際多學科分類標準分為：A AH、AIS、MIA。將A AH和AIS 歸為非浸潤（noninvasive cancer, NC）組，MIA和腺癌歸為 浸潤（invasive cancer, IC）組。患者的術前檢查包括：血常 規、生化、凝血象、免疫組合，心電圖、超聲心動圖，肺功 能，氣管鏡檢查，同時行胸部平掃+增強CT+肺部GGO三維 重建明確病變性質，行腹部+雙側腎上腺彩超、頭顱MRI平 掃+增強、骨掃描檢查以排除遠處轉移。

1.2 方法

1.2.1 患者納入與排除標準納入標準：（1）行高解析度 CT檢查提示肺部外周型孤立性結節，直徑小於2 cm，病理 證實為腺癌或癌前病變；（2）氣管鏡檢查提示段及段以上支氣管無病變；（3）術前分期為cT1N0M0；（4）手術方式為 肺段切除、肺葉切除及肺楔形切除。排除標準：（1）術前 檢查提示有淋巴結腫大（CT上直徑≥1 cm）或正電子發射 型斷層顯像（positron emission tomography, PET-CT）懷疑 有淋巴結轉移；（2）術前接受肺穿刺活檢，已明確病理類型的患者；（3）臨床資料不完整。

1.2.2 方法臨床資料分析：所有患者的臨床資料均來自 我院病案室，統計患者的年齡、性別、術前cTNM分期， 術後TNM分期，病理類型，手術方式。CT掃描及圖像分 析：收集所有患者的CT掃描結果。設備為Simens Somatom Sensation 64層螺旋CT機，行CT檢查時囑患者在吸氣末 屏氣用5 mm層面的薄層CT機從胸廓入口掃面到肺底部。 掃描參數為：120 kV，80 mA-160 mA，螺距1.375，進床速 度為27.5 mm/r，掃描FOV 30 cm-35 cm。需要行三圍重建 的CT圖像採用層厚1.25 mm-1.5 mm，層距1 mm-1.5 mm進 行圖像重建。觀察窗位為：肺窗窗寬1,500 HU-2,000 HU （Hounsfied units, HU），窗位-700 HU-600 HU，縱隔窗窗 寬350 HU-400 HU，窗位35 HU-50 HU。

CT數據採集由兩位工作高年資影像科醫師在未知患者病理結果的情況下採集，將肺部外周型孤立性結 節陰影完全為雲霧狀、氣管和血管無外侵且在HRCT中無實性成分的歸為GGO。在行三維重建時應用A DW3.1 （Advantage Workstation 4.3; GE Healthcare），利用重建 軟體（Lung VCAR; GE Healthcare）進行三維重建。採集 GGO的影像學數據應用View Pro-X軟體進行分析，包括： 病灶位置、GGO最大徑、GGO中實性成分最大徑、最大 CT值、平均CT（m-CT）值、C/T比。兩位高年資醫師得出 的上述數據出現分歧時通過計算平均值得出結果。

1.3 統計學方法採用SPSS 18.0統計學軟體對數據進行分 析。正態分布資料用（Mean±SD）表示，計量資料均數比 較採用t檢驗，計數資料比較採用卡方檢驗。應用單因素 和多因素分析來研究患者的臨床資料，計算95%的可信區 間，單因素分析中P0.9診斷價值價高。以 P

2 結果

2.1 患者的臨床資料本研究共入組了129例患者，其中 男59例，女70例，平均年齡（62.0±8.6）歲。患者的TNM分 期、手術方式、分化程度和IASLC分類情況見表1。

2 .2 兩組患者的臨床資料和CT參數的比較兩組患者 在性別、年齡、分化程度方面沒有差異無統計學意義 （P>0.05）（表2）。通過繪製患者的實性成分大小、腫 瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值的ROC曲線發現 （圖1），上述指標的cutoff值分別為：9.4 mm、15.3 mm、 47.5%、-469.0 HU和-35.0 HU，對應的AUC分別為：0.89、 0.79、0.82、0.90、0.85，對應的95%CI分別為：0.826-0.959、 0.706-0.868、0.738-0.906、0.851-0.954、0.788-0.915。上述 指標中m-CT值的AUC最大，對評估GGO的惡性程度效 果最佳。根據文獻報道的結果結合本文納入的指標將患 者的性別、實性成分大小、腫瘤大小、C/T比值、m-CT值 和Max CT值納入單因素分析發現，實性成分大小、腫瘤 大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值與GGO的惡性程度 存在相關性（P

3 討論

近年來隨著影像學技術的快速發展，GGO的檢出率也越來越高[7-10]。目前對於GGO的處理主要包括定期隨訪和手術切除，臨床上常根據GGO的倍增時間和影像學特徵來預測其惡性程度。但僅根據影像學特徵來判斷GGO的惡性程度與閱片醫師的經驗相關較大，誤診率較高，導致部分只需要接受亞肺葉切除手術的患者接受了更大範圍手術治療，部分需要手術切除的患者在隨訪過程當中錯過了最佳手術時機。近年來，各種CT參數在GGO診斷中的應 用逐漸被重視，特別是通過對C/T比值、m-CT值、Max CT 值、GGO及GGO中實性成分大小的研究發現，上述指標與 GGO的惡性程度關係密切[11,12]。本研究發現，GGO的大小及其實性成分大小、m-CT值及Max CT值與GGO的惡性程 度均有顯著相關性，其中m-CT值的評估價值最高。

2016年美國國立綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）發布的肺癌篩查指南中指出，對於實性成分>5 mm的混合GGO或直徑>10 mm的純GGO，根據其風險程度懷疑惡性病變的建議活檢或手術切除[13]。本研究發現，GGO最大徑、實性成分最大 徑與GGO的惡性程度密切相關，當GGO的直徑>15.3 mm 時或GGO中實性成分>9.4 mm時，傾向為浸潤性病變，建 議及時的外科干預治療。有研究[7]通過對188例GGO患者 的CT資料進行分析發現，不同病理類型的GGO的直徑存 在差異，並且認為當GGO直徑>15.5 mm GGO的惡性程度較高，建議手術切除。Lee等[11]通過對純GGO的病理類型 和CT資料研究發現，當GGO的直徑>15 mm時GGO傾向 於浸潤性腺癌。Tamura等[12]報道當GGO>15.6 mm、GGO 中實性成分>9 mm時，GGO的惡性程度較高。目前文獻報 道的GGO的直徑的臨界值差別不大，均在15 mm左右。本研究中GGO直徑的閾值為15.3 mm，與文獻[7,11,12]報道的類似。

本研究發現，C/T比值與混合型GGO的惡性程度具有顯著相關性。GGO中實性成分的主要病理改變為：（1） 肺間質的纖維炎性增生和炎性細胞浸潤；（2）表現為層疊 排列的癌細胞，肺泡結構不同程度受損且在緻密的纖維結構中存在腫瘤細胞浸潤。周邊毛玻璃樣變的主要成分為出血和炎症反應。所以理論上GGO的腫瘤成分越多，GGO的C/T比值越大，惡性程度也相對較高。美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）在2013年修訂的肺癌診治指南[14]中指出，當混合密度GGO在隨訪過程中實性成分比例增大（>50%），GGO的惡性程度較高。Tamura等[12]通過對494例GGO患者的C/T比值進行研究發現，當GGO中C/T比值>50.4%時，GGO傾向為浸潤性病變。本研究中通過繪製ROC曲線計算臨界值發現，C/T比值大於47.5%時，GGO的惡性程度較高，此時外科切除是最佳選擇。

目前關於m-CT值與GGO惡性程度的研究報道較少[11,12]， 本研究中通過繪製GGO直徑、GGO實性成分直徑、C/T 比值、m-CT值的ROC曲線發現，m-CT值的AUC最大，以 m-CT值來評估GGO惡性程度價值最高。當m-CT大於-469 HU時，GGO傾向為浸潤性病變。Tamura等[12]研究發現， m-CT值對評估GGO的惡性程度有重要意義，同時通過 繪製ROC曲線發現，區分GGO浸潤性的m-CT值臨界值為 -445 HU。該研究認為對於純GGO病變，m-CT的評估價值 最高；而對於混合密度的GGO，需要同時結合m-CT值和 C/T比值來進一步診斷。Ikeda等[15]通過分析33例GGO患 者的CT值發現，m-CT值對鑒別GGO的良惡性價值較高， 同時得出AAH和AIS的鑒別臨界值為-584 HU，AIS和肺腺 癌的鑒別臨界值為-472 HU。Peng等[16]通過對160例GGO 患者的三維CT進行分析，通過繪製ROC曲線得出結論： m-CT值鑒別GGO中NC和MIA的臨界值為-615.5 HU，鑒 別MI A和腺癌的臨界值為-464 HU。目前m-CT值對鑒別 GGO惡性程度的意義已被文獻證實[11,12,15,16]，但對m-CT值 的臨界值各中心報道不一，主要在-490 HU-440 HU之間， 本研究中m-CT值的臨界值為-469 HU，與文獻報道相似。 我們認為，對於純GGO病變，以m-CT值來評估惡性程度 最佳，對於混合密度的GGO，同時結合m-CT值、Max CT 值及GGO大小來綜合評估準確性更高。

綜上所述，綜合應用GGO大小、GGO中實性成分大 小、MaxCT值、m-CT值、C/T比值預測GGO的惡性程度較 為可靠，其中m-CT值預測純GGO的惡性程度相對最為準 確。當純GGO的m-CT值>-469 HU時，GGO病灶惡性程度 較高，建議及時外科手術治療，當m-CT值

特約述評

純/半實性GGN的診斷並非易事

趙曉菁

上海交通大學附屬仁濟醫院胸外科

近年來隨著影像學技術的發展和低劑量螺旋計算機 斷層掃描（computed tomography, CT）體檢的普及，肺磨玻璃樣結節（ground-glass nodule, GGN）的檢出率逐年升高。 臨床上持續存在的肺GGN為早期肺腺癌或癌前病變的可能性較大，包括：非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hy perplasia, A A H）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive carcinoma, MIA）及 浸潤性腺癌（invasive carcinoma, IA）[1]。

根據新分類，肺腺癌各亞型侵襲性逐漸增強，預後差異性顯著，而臨床上對於表現為GGN的良性病變和早期肺腺癌各亞型的處理方法有著較大差異[2]。良性GGN僅需密切觀察，而早期肺腺癌的浸潤前病變（AAH和AIS）不會出現淋巴結及血行轉移，此類病變可以密切隨訪或僅做計劃性局部切除，淋巴結僅需要採樣，而不需要進行系統性清掃，5年生存率可以達到100%。MIA是介於PL和IA之間的病變，本身無局部淋巴結轉移及遠處血行轉移，但較易進展為IA而導致轉移的發生，因此，對MIA需要及時手術，可以根據腫瘤大小、磨玻璃成分等進行亞肺葉切除或肺葉 切除，並進行系統性淋巴結清掃或採樣，及時手術切除的 MIA 5年生存率接近100%。而表現為GGN的IA患者，易發 生淋巴結轉移及血行遠處轉移，因此，除部分≤2 cm且以磨 玻璃成分為主（≥75%）病灶可以進行亞肺葉切除外，手術 不但需要進行肺葉切除還要進行系統性淋巴結清掃，5年 生存率最高僅能達到60%-80%。另外，對表現為GGN的浸 潤前病變及部分較小的MI A進行局部切除或解剖性肺段 切除，可以在保證腫瘤切除原則的基礎上最大限度的保留 肺功能，這對提高患者，特別是老年患者術後生活質量至關重要。

因此，術前區分GGN的良惡性及惡性侵襲性程度， 並由此鑒別出表現為GGN的早期肺腺癌各亞型具有重要意義，既可以避免過度醫療，防止不必要的手術，也是制定個體化治療方案的重要依據。

目前的臨床研究主要集中於在薄層CT成像中測量GGN的大小[3]、CT值[4,5]、實性成分大小及其在GGN中所佔 比例（C/T比值）[6]等來區分GGN的各亞型及其侵襲性，希望在影像學發現和組織病理學之間建立聯繫，從而實現無 創、定量、客觀的評估，也已經取得一定的成績。然而，目前仍有很多問題困擾著研究的進展。

影像學方面：（1）GGN各亞型之間的腫瘤大小、CT 值範圍重疊現象嚴重，雖然它們的平均值可以有統計學 顯著性差異，但實際上各亞型之間區分度是不夠的；（2） mGGN中對實性成分的定義缺乏量化標準，僅憑各自的主 觀判斷，影響其精確度；（3）尚無好的工具及方法來精確 測量mGGN中的實性成分，雖然UICC第8版肺癌分期把實 性成分的大小用於臨床T分期[7]，但臨床實際應用受到限 制；（4）mGGN中的實性成分除腫瘤細胞團外，還包括疤 痕、肺泡塌陷、巨噬細胞在肺泡中聚集、肺泡內出血等，還無法通過影像學進行精確區分；（5）有序的肺泡樣或乳頭 樣為主的IA也常表現為無顯著實密成分的pGGN；（6）各研究中心得出的肺GGN各亞型的閾值並不一致，甚至相差 較大，無法形成標準用於臨床。因此，我們尚無法通過目 前的研究方法對GGN各亞型進行精確區分。

病理學方面：正確的病理學診斷是進行GGN影像學研究的基礎，然而，然而目前對GGN的診斷存在困擾。（1） 取材：目前常規病理取材只能取GGN的一部分，而由於腫 瘤異質性的存在，不能反映腫瘤的全貌；術後石蠟病理標 本因術中冰凍病理切片的取材而部分缺失，尤其對於實性成分較小的GGN，可能由於術中冰凍切片而出現術後石蠟標本切片時已無實性成分的可能，導致診斷誤差。（2）讀片：雖然世界衛生組織（World Health Organization, WHO）

對診斷AAH、AIS、MIA、IA有典型的圖譜標準，然而臨床實際應用中僅有20%的病理圖片是典型的，近80%的是不典型的，要靠病理科主觀判斷來進行診斷，從而導致診斷誤差。正常情況下，臨床病理結果是指導臨床醫生進行外科手術的依據。與實性腫塊不一樣，腫瘤的異質性在mGGN的診斷中尤為突出。

由於目前肺GGN的病理診斷精度不夠及相關臨床研 究中諸多問題一直困擾著我們，而這些現象的發生主要與腫瘤的異質性相關，腫瘤異質性是與惡性腫瘤侵襲性及反 映療效等相關的重要生物學特徵，它包含了腫瘤內部的代 謝活性、細胞密度、脈管分布、組織壞死等組織特點，在CT 影像中體現為結節內二維紋理的變化；因為肺結節是三維的，二維紋理分析必然丟失大量信息。日本JCOG0804研 究結果表明，對直徑≤2 cm的肺GGN，無論是AIS、MIA， 還是IA，在GGN中磨玻璃成分≥75%（C/T值≤25%）的情況 下，亞肺葉切除（楔形切除或解剖性肺段切除）與肺葉切除的遠期療效相似。

這些都提示我們是否需要換一種思路去研究、解決問題？如在病理診斷方面是否可以通過根據CT片上GGN 特徵進行精確病理取材切片來達到精確病理診斷的目的？ 而在臨床肺GGN影像學研究方面，國內上海市胸科醫院胸 外科方文濤教授研究小組取得了一定的進展[8]，他們研究發現，使用隨機森林演算法預測肺GGN良惡性的診斷準確 率達95.1%，而預測肺GGN侵襲性的診斷準確率達到83%。 然而該研究的本質是用病歷和CT圖像中提取的結構化特徵做模型，優點是結合了病曆數據和影像特徵，從多模態角度進行預測，比單一看影像要準確；缺點是增加了大量的工作量，也無法避免因主觀判斷而產生的偏差，而且這種方法並不能直接進行自動圖像識別，仍然依賴於醫生讀 片並描述特徵。得益於方教授的思路，我們是否可以採用更智能化的、能夠自動學習、自動獲取多維圖像特徵進行圖像識別的人工智慧技術，或者更深入的對能夠更好地反 映腫瘤異質性的三維肺圖像紋理分析技術進行研究[9]，來達到我們應用影像學方法精確預測肺GGN良惡性及侵襲 性並指導臨床工作的目的？這都是值得我們胸外科醫生以及與本科相關的病理科、影像科醫生思考的問題，值得我們去探索。

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