療效更好，生活質量更高！免疫組合療法在腎癌中取得重大突破！
文|菠蘿
（一）
這兩天，《新英格蘭醫學雜誌》公布了期待已久的免疫療法一線治療腎癌的數據，結果振奮人心。
免疫藥物組合（Nivolumab + Ipilimumab）在試驗中完爆目前的標準療法：靶向藥物Sunitinib。
Sunitinib也是近幾年才上市的腎癌新葯，現在免疫組合療法很可挑戰它的地位，成為很多腎癌患者的首選。
這是個大型臨床試驗，超過1千人參與！
用了兩個免疫藥物，PD1抑製劑Nivolumab （也叫Opdivo，俗稱O葯），和CTLA4抑製劑Ipilimumab （也叫Yervoy，俗稱Y葯），它倆作用機理不同，但都是通過激活患者體內免疫系統來對抗癌症。
值得一提的是，這次的試驗設計很有意思，分為兩個階段，患者是先聯合使用兩種藥物（誘導期），經過四輪之後，再停掉Yervoy而單用Opdivo（維持期）。為啥這樣？主要原因之一是Yervoy的副作用比較強，以往研究發現，長期使用可能弊大於利。
（二）
根據生物學特徵和臨床指標，晚期腎癌可以分為低危，中危，高危三種群體，有75%患者都屬於中危或高危。在目前的標準療法下，這個群體預後並不理想。
現在好消息來了，免疫療法對中危或高危患者幫助尤其大！
在試驗中，免疫療法組腫瘤顯著縮小比例高達42%，而標準的靶向藥物只有27%。而且免疫組裡面甚至有9%患者監測腫瘤消失。整體來看，免疫療法的疾病控制率（腫瘤縮小+腫瘤穩定）比例達到了72%。
最重要的是，
免疫療法第一次顯著提高了這群患者的生存期！
12個月生存比例，免疫療法組80%，標準治療組72%，18個月的時候，免疫療法組依然有75%，而標準治療組降到60%。
整體而言，對於中危和高危腎癌患者，用免疫藥物後，死亡概率下降了近40%！
以往多數藥物，通常只能讓腫瘤縮小，提高患者生活質量，但是並不能顯著地延長患者生命。
但是這次，免疫療法被臨床試驗證明，可以讓患者活得更久！
（三）
大家可能還會有很多問題。
比如：
已經廣泛轉移的患者能受益么？
能。
這次入組很多中危和高危患者，多數都已經全身轉移。很多有肺轉移，肝轉移，骨轉移或淋巴結轉移。臨床結果顯示，無論哪裡轉移，使用免疫藥物都能獲益，都能活得更久。
再比如：
PD-L1表達低的患者能受益么？
能，但是表達量高的受益更大。
統計顯示，無論腫瘤組織PD-L1蛋白表達量如何，整體都能獲益。但如果PD-L1表達量高（>1%細胞表達），那麼免疫療法效果更好。在PD-L1表達高的患者中，58%用免疫療法後腫瘤會明顯縮小，但如果用靶向藥物的話，比例只有22%。兩組中位無進展生存差別巨大，免疫療法是22.8個月，而靶向葯只有5.9個月。
因此，
如果患者屬於中危或高危型，而且有超過1%的細胞表達PD-L1，那麼應該優先考慮免疫藥物。
反過來，如果屬於低危，或腫瘤PD-L1表達量低，那麼兩種療法都可以考慮，有時靶向藥物會更適合。
根據腫瘤特性來選擇不同的藥物，就是所謂的精準治療。
（四）
之所以說免疫療法完勝，是因為它不僅效果更好，而且患者生存質量也更高。
對於腎癌患者，有一個國際上常用的「生活質量調查問卷」，叫FKSI-19。通過讓患者定期回答問題，能測評大家的生活質量變化。如下圖所示，通過100多周的連續檢測發現，使用免疫療法的患者整體生活質量指數明顯勝出。
Sunitinib是多靶點的靶向藥物，有些副作用比較明顯，有時甚至會影響患者堅持用藥，包括血小板減少，手足綜合症，高血壓等等。這些問題免疫療法幾乎沒有。當然，免疫療法也有自己的顯著風險，有時甚至能致命，大家不可盲目亂試。
（五）
PD1抑製劑不是廣譜神葯，不會對所有癌症都有效，但腎癌一直是響應比較好的類型。
這次試驗再次證明了這一點。把免疫療法移到一線治療，能避免患者一開始就使用副作用強的化療或靶向藥物，提高生活質量。O葯+Y葯不是唯一給腎癌治療帶來新希望的組合。
最近羅氏製藥的組合：免疫藥物Tecentriq（俗稱T葯）+貝伐單抗，也在晚期腎癌中取得了良好效果。可以預見，包含PD1/PD-L1類免疫藥物為主的組合療法，會成為未來晚期腎癌的主流治療方式。除了進口的O葯，Y葯，T葯，國內也有不少公司在開發免疫藥物。不管哪一個，我們希望更多免疫藥物能早日進入中國市場，惠及患者。
免疫藥物起效後經常有持續性，患者可能長期存活，甚至被臨床治癒，成為「超級倖存者」。無論是黑色素瘤，肺癌，還是淋巴瘤，都出現了這樣的情況。最早一批使用免疫療法的黑色素瘤患者中，已經有人活了15年左右，體內完全檢測不到癌細胞。要知道，這些人當年都是癌細胞全身轉移，無葯可治情況下才嘗試免疫療法的。
這次，免疫組合療法到底能讓多少腎癌患者成為「超級倖存者」呢？
我們拭目以待。
參考文獻：
1: Nivolumab plus Ipilimumab versusSunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Mar 21.
2: Pazopanibversus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-31.
3
：
Systemic therapy formetastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2017;376:354-66.4
：
Nivolumab plusipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer(CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. LancetOncol 2017;18:31-41.
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