賀福初/唐麗團隊揭示慢性乙肝新機制及其免疫治療新策略

乙肝是一種由HBV（乙肝病毒）感染所引起的世界性疾病，在中國，有近1億的人群是HBV攜帶者，且慢性乙肝併發症死亡人數佔全球半數，針對已發生感染慢性化的乙肝患者，當前仍缺乏有效的治療手段。針對慢性乙肝的體液免疫應答機制及其相關干預策略的研究可幫助人們更有效的治療與防禦慢性乙肝的感染。

近日，來自軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所/國家蛋白質科學中心（北京）的唐麗/賀福初院士團隊發現抗病毒體液免疫功能異常是導致乙肝慢性感染的重要原因，而激活、恢復體液免疫功能可顯著促進乙肝病毒（HBV）清除。相關研究成果在線發表於Gastroenterology雜誌上。這一發現不僅對慢性乙肝發病機制提出了全新認識，且為慢性乙肝治療藥物的研髮指出了新方向。

該研究團隊首先建立了能分別模擬臨床上急性和慢性HBV感染的小鼠模型，並在此基礎上發現：B細胞介導的體液免疫，尤其是表面抗體應答，對HBV病毒清除的貢獻高於人們以往的認知。在CD20抗體處理(體內清除B細胞)、B細胞分化缺陷或者輔助B細胞產生抗體的濾泡輔助性T細胞（Tfh細胞）分化缺陷的急性HBV小鼠模型中，其血清和肝內HBV清除均顯著受損；而給慢性HBV小鼠模型移植分泌表面抗體的pan-B細胞，或病毒特異性Tfh細胞，則可極大地促進血清和肝內HBV的清除。

在充分認識到B細胞介導的體液免疫對HBV清除具有重要貢獻的基礎上，研究人員進一步探尋慢性乙肝的體液免疫異常特徵及其機制，發現慢性乙肝小鼠體內出現了異常的Treg細胞，它們抑制Tfh細胞應答，導致B細胞表面抗體應答缺陷，進而導致病毒清除受阻。更為重要的是，在小鼠模型中的研究發現同樣在乙肝患者的臨床外周血樣本中也得到了驗證。這些研究證實Tfh-B細胞介導的體液免疫在HBV清除中發揮關鍵作用；進而提示我們，打破特定的體液免疫抑制環境，激活體液免疫應答，可能為慢性乙肝治療方式帶來全新突破。

進一步的研究發現，針對慢性乙肝體液免疫應答異常，存在可行且有效的干預策略。已有的研究提示，CTLA-4是Treg細胞發揮抑制功能的一個關鍵分子。受此啟發，研究人員給慢性HBV小鼠注射CTLA-4封閉性抗體，發現該抗體能打破Treg細胞創造的免疫抑制環境，恢復Tfh-B細胞的功能，分泌表面抗體進而顯著加速病毒清除。隨後，他們利用乙肝患者的臨床樣本，驗證了上述關鍵發現點。為研究領域所熟知的是，CTLA-4的特異性抗體ipilimumab早在2011年就已被批准用於腫瘤的免疫治療。

因此，研究團隊首次提出了「老葯新用」策略，並證明利用CTLA-4抗體可靶向Treg細胞、恢復乙肝表面抗體應答、治療乙肝的慢性感染。本研究的通訊作者為唐麗研究員和賀福初院士，第一作者為王曉文博士、博士生董慶洋和李倩。。

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