「攜手」成主調！細數免疫腫瘤藥物合作交易TOP10

生物探索

編者按

當前，腫瘤免疫治療炙手可熱，已然成為腫瘤藥物研發領域的寵兒。2017年這些癌症免疫療法的銷售額達到了200億美元以上，這無疑讓製藥巨頭們心動不已，都想從中分得一杯羹，而由此產生通過與合作夥伴一起開發新的免疫腫瘤治療藥物，並通過新的適應症為現有藥物增加銷售量的現象，也就不那麼令人驚訝了。以下是GEN盤點的最新十大免疫腫瘤藥物合作交易：

最新腫瘤免疫治療領域合作交易TOP10

10

Servier and Pieris

交易金額：17億歐元（21億美元）

宣布時間：2017年1月5日

總結：擁有獨家Anticalin技術平台、專註於新穎生物治療藥物開發的生物科技公司Pieris Pharmaceuticals和法國跨國製藥公司Servier公告稱，雙方就腫瘤免疫治療（I-O）達成了一項廣泛的合作協議。儘管到目前為止，免疫檢查點抑製藥物表現出了很強的臨床治療效果，但是仍有一大部分患者並不能對現有療法產生應答。雙方的這次聯盟目的就是為這種仍有極大臨床需求的領域提供新穎的藥物分子，其中會包括多個雙免疫檢查點抑製藥物。

在合作框架內， Pieris 和 Servier將會進行5個雙特異性療法項目的研發工作，其中以Pieris公司的best-in-class級別的雙重PD-1抑製劑PRS-332 為主要研究對象。Pieris和Servier將會共同開發PRS-332，商業化權益將會有地區劃分（Pieris 保有美國地區的所有商業開發權，Servier 則負責其它地區的商業開發）。另外的4個合作項目也已經商定：通過將Servier公司的抗體藥物與基於Pieris公司專利技術平台的Anticalin 蛋白相結合，合成出新穎I-O雙特異藥物。在此基礎上，根據協議，共同合作的範圍還可能會進一步擴大：再增加3個項目的研究。Pieris 擁有4個項目（包括PRS-332）共同開發的選擇權並將保留這4種藥物在美國地區的權益，Servier擁有其它四個項目的全球開發和商業化權利。

最新：在Pieris3月15日提交的2017年年度報表中，包含了其「推進PRS-332發展候選藥物提名並啟動IND-enabling活動」的戰略關鍵要素， PRS-332目前與Servier一起進行臨床前評估。Pieris表示，另外四種免疫腫瘤學雙特異性藥物候選物已經確定並處於臨床前階段。

9

賽諾菲和Regeneron

交易金額：21.7億美元

宣布日期：2015年7月28日

總結：法國製藥商賽諾菲表示，它與其在癌症免疫治療熱點領域的長期合作夥伴 Regeneron 製藥公司達成了價值 21.7 億美元的合作。 賽諾菲將向 Regeneron 公司預付 6.4 億美元，如果某些銷售目標達成，這家美國生物技術公司還將獲得高達 3.75 億美元。研究項目的目標是利用人自身免疫系統來幫助對抗癌症，賽諾菲也將為該項目投資超過十億美元。 作為協議的一部分，兩家公司將共同開發一個處於 1 期臨床試驗階段的 PD-1 類藥物，並計劃在 2016 年開始新候選藥物的臨床試驗。

最新：Regeneron在2月8日表示，它預計第一季度將完成向FDA申請批准cemiplimab授權，預計FDA將對該申請作出決定。 2017年12月，Regeneron和Sanofi公布了關於評估晚期皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）患者cemiplimab的關鍵性II期EMPOWER-CSCC試驗結果，並表示該治療顯示總體反應率為46.3％。同月，Regeneron和ISA製藥公司表示，他們將聯合資助和開展臨床試驗，評估cemiplimab聯合ISA的ISA101，用於宮頸癌和頭頸部患者癌症。該合作的價值尚未透露。

8

諾華和Xencor

交易金額：25.6億美元

宣布日期：2016年6月28日

總結：瑞士製藥巨頭諾華（Novartis）宣布與生物技術公司Xencor達成一項合作和授權協議，開發雙特異性抗體（bispecific antibody）用於癌症的治療。此次合作金額高達25.6億美元，其中包括一筆1.5億美元的前期款，以及高達24.1億美元的臨床、監管、商業化里程碑金。

根據協議條款，雙方合作並共同承擔2種雙特異性抗體XmAb14045和XmAb13676的全球開發，Xencor保留美國的商業化權利，諾華則擁有美國以外國家和地區的商業化權利。雙方計劃在2016年啟動XmAb14045治療急性髓性白血病（AML）以及XmAb13676治療B細胞惡性腫瘤的臨床試驗。此外，諾華還授權獲得Xencor公司專有的雙特異性抗體技術，開發和商業化由諾華選擇的額外4個靶標。同時，諾華還獲得Xencor公司XmAb Fc技術開發多達10個分子的全球非排他授權。

最新：XmAb14045處於第一階段，開放標籤、多劑量、劑量遞增研究，以評估AML中的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。 Xencor在今年2月28日提交的2017年年度報表中表示，預計今年初步數據會公布，與諾華公司就披露時間保持一致。根據該文件，XmAb13676處於第一階段，開放標籤、多劑量、劑量遞增研究，以評估B細胞惡性腫瘤的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，初步數據預計在2018年或2019年公布，也有待與諾華達成協議。Xencor還透露，2017年，它通過全球發現計劃完成了一個雙特異性候選抗體候選藥物的開發。

7

Celgene和Jounce Therapeutics

交易金額：26億美元

宣布日期：2016年7月19日

總結：位於馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司Jounce Therapeutics宣布與Celgene公司在全球範圍進行戰略合作，側重於研發和市場化新一代創新型腫瘤免疫治療方案。該合作計劃可包括Jounce的先導候選產品JTX-2011，一個免疫檢查點腫瘤項目，以及其他靶向B細胞、調節性T細胞和腫瘤相關巨噬細胞的早期創新項目。還有額外的選擇， Jounce的PD-1產品候選人JTX-4014。

最新：JTX-2011去年進入第二階段的部分標誌性I / II期臨床試驗，評估JTX-2011作為單一療法，並與Bristol-Myers Squibb的Opdivo（nivolumab）聯合用於多種實體瘤。初步療效數據預計第二季度公布。兩期聯合治療組，胃癌和三重陰性乳腺癌，已完成至少一項療效評估的目標登記。Jounce於3月8日表示，這些腫瘤類型的初步療效數據已作為2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的摘要提交。今年，一項評估JTX-2011和CTLA-4抑製劑項目的新聯合研究預計將在標誌性項目中啟動。此外，Jounce計劃在2018年向其內部抗PD-1抗體JTX-4014提出一個IND申請。

6

Merck KGaA和輝瑞

交易金額： 28.5億美元

宣布日期：2014年11月17日

總結：德國製藥公司默克（Merck KGaA）宣布與輝瑞達成戰略合作，雙方共同研發癌症免疫療法藥物，輝瑞將向其支付首筆8.5億美元資金。這兩家製藥公司將共同研發默克旗下一款名為anti-PD-L1（也被稱作MSB0010718C實驗性藥物）的單葯治療抗癌藥物，此外，雙方還將在各自已經獲得批准和正處於試驗階段的藥品組合上開展合作。除了首筆預付款外，默克還有權獲得最高20億美元監管和商業里程碑付款。

默克和輝瑞共同承擔所有與anti-PD-L1或者anti-PD-L1相關癌症免疫療法藥物相關的研發成本，並分享這些藥品未來的銷售收入。

最新：2月15日，輝瑞和德國默克宣布其PD-L1抗體Avelumab (商品名Bavencio)在一個叫做JAVELIN Gastric 300的三期臨床未能達到一級終點。這個國際多中心試驗招募371位使用兩種療法複發的晚期胃癌患者，分別使用Bavencio和醫生選擇的化療療法。OS為試驗一級終點，結果Bavencio與化療無顯著區別。Bavencio還在胃癌一線維持療法的臨床試驗中。

5

輝瑞、Cellectis和Servier

交易金額： 28.85億美元

宣布日期：2014年6月18日

總結：輝瑞和Cellectis同意使用法國生物技術公司Servier的CAR-T平台，共同開發CAR-T細胞腫瘤免疫療法。輝瑞擁有開發和商業化15個CAR-T細胞療法的專有權。Cellectis將選擇另外12個靶標，雙方將對其中4個進行臨床前研究，輝瑞具有優先否決權。

當然作為回報，輝瑞同意自主15個項目的研發資本，以及Cellectis選定的4個項目的研發成本。2015年11月，Servier從Cellectis獲得UCART19的獨家授權，交易金額高達3.38億美元。之後，Servier又將UCART19在美國的開發和商業化權利授予輝瑞。

最新：3月8日，三家公司表示，他們將在3月18日-21日在葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植（EBMT）年會上公布試驗結果。

4

BMS和CytomX Therapeutics

交易金額： 28.88億美元

宣布日期：2017年3月20日

總結：BMS和CytomX在2014年5月27日宣布簽署了一項總額達12億美元的Probody抗體全球性研究合作及授權協議，發現、開發和商業化利用CytomX專有的Probody抗體平台開發靶向數個免疫腫瘤學靶標的新穎療法。該協議專註於百時美所選擇的4個腫瘤學靶標，包括CTLA-4，這是一種已經過臨床驗證的免疫抑制檢查點受體。

2017年3月20日百時美施貴寶（BMS）宣布與CytomX擴大戰略合作。根據擴展協議，百時美將支付2億美元的前期款，將8種新的靶標納入雙方現有的Probody研發合作，針對每個靶標，CytomX將有資格獲得4.48億美元的開發、監管、銷售里程碑款項及產品在未來銷售的特許權使用費。

最新：在2017年第四季度啟動的I / II期臨床試驗（NCT03369223）中，第一個通過合作BMS-986249進入臨床的Probody治療藥物正在研究中。該試驗旨在評估單獨使用BMS-986249並與BMS的Opdivo（nivolumab）聯合用於先進並已擴散的實體瘤中。

3

BMS和Nektar Therapeutics

交易金額： 36億美元

公布日期：2018年2月14日

總結：百時美施貴寶（BMS）與NektarTherapeutics宣布為Nektar領先的免疫腫瘤學項目NKTR-214進行全球戰略開發和商業化合作。在這次合作下，兩家公司將共同開發和推廣NKTR-214與百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和Opdivo ＋Yervoy（ipilimumab）在9種腫瘤類型20多種適應症中的聯合應用，以及與來自這兩家公司或第三方的其它抗癌藥物的組合。

通過此次合作，兩家公司將在全球範圍內共同推廣NKTR-214。百時美施貴寶將領導NKTR-214與其藥物組合的推廣活動，Nektar將負責在美國、主要歐盟市場和日本推廣此類產品。Nektar將領導NKTR-214與其藥物或第三方藥物組合的全球推廣活動。根據協議條款，百時美施貴寶將支付18.5億美元的預付款，Nektar將有資格額外獲得17.8億美元的里程碑付款。

最新：這個交易引發了分析師的猜測，即BMS可能很快就會收購Nektar。瑞穗證券(Mizuho Securities)的Difei Yang說，「我們認為，BMS和Nektar之間於2月14日宣布的合作仍然是Nektar投資者的最重要消息，這筆交易可能導致最終外購。」

2

默沙東和Eisai

交易金額：57.7億美元

公布日期：2018年3月8日

總結：腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）與日本葯企衛材（Eisai）達成戰略合作，共同推進衛材靶向抗癌藥Lenvima（lenvatinib mesylate）的全球開發和商業化。雙方將開發Lenvima作為一種單葯療法，以及聯合默沙東的PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）用於多種類型腫瘤的治療。

根據協議，默沙東將支付衛材一筆3億美元的預付款，同時衛材將有資格獲得總額達近55億美元的其他款項，包括一筆6.5億美元的選擇權付款、4.5億美元的研發支出、3.85億美元的監管里程碑和39.7億美元的銷售里程碑款項。這也使得此次合作的總金額達到了57.6億美元之巨。

最新：據日經新聞報道，在宣布合作的新聞發布會上，Eisai公司的首席執行官Haruo Naito說，默沙東公司在全球市場的影響力將使Lenvima能夠發展成為一個價值十億美元的藥物:「我們期望能獲得三倍的銷量。公司將利用合作的收益來加速治療阿爾茨海默病和癌症的研究和發展。」

1

默沙東和Ablynx

交易金額：57.8億歐元（71.39億美元）

宣布日期：2015年7月22日

總結：默沙東和Ablynx宣布進一步擴大合作，同意通過臨床前概念驗證發現並開發多達12種基於單域抗體片段或納米抗體的額外抗癌藥物。默沙東還將監督從合作中產生的任何產品的臨床開發，製造和商業化，後者已發展到17個納米抗體計劃。

最新：1月29日，賽諾菲（Sanofi）宣布，將以約39億歐元收購Ablynx公司。賽諾菲表示，這項收購，外加最近收購的Bioverativ公司，以及獲得Alnylam的fitusiran全球權利協議，將進一步加強其在罕見血液疾病中的地位。

在2018年3月的投資者會議中，Ablynx透露，它預計將在今年晚些時候開始其合作的前兩個臨床研究。去年，Ablynx在2017年6月啟動了一項針對雙特異性納米抗體的IND啟用毒理學研究，在2017年6月向Ablynx啟動了250萬歐元（約合310萬美元）的里程碑支付，並完成了第二個體內驗證概念研究單特異性納米抗體。

備註：以上排名按美元價值計算，這些內容在公司監管申報、新聞發布和其他公開聲明中都有披露。

End

參考資料：1）Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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