2018年，施一公再次出手，連發三篇頂級文章

iNature：2018年3月26日，施一公教授又帶來了他的一篇巨作，這是繼2018年首秀，發表在Science上題為「Structure of a human catalytic step I spliceosome」的研究論文和2018年1月23日，發表在Cell Research上題為「Structure of the human activated spliceosome in three conformational states」的研究論文，第三篇重量級文章「Crystal structure of human lysyl oxidase-like 2 (hLOXL2) in a precursor state」。在這裡，iNature編輯部，特將這三篇進行了系統的盤點總結，以饗讀者。

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Science：2018年首秀，施一公研究組揭示人類剪切複合體結構(點擊閱讀）

剪接體剪接涉及branching反應和外顯子連接。 branching反應導致形成催化步驟I剪接體（C複合物）。 在這裡，施一公研究組報告人類C複合物的冷凍電鏡結構，平均解析度為4.1埃。 與釀酒酵母C複合物的結構相比，人複合物含有另外11種蛋白質。 步驟I拼接因子CCDC49和CCDC94（分別在釀酒酵母中的Cwc25和Yju2）與DEAH家族ATP酶/解旋酶Prp16緊密相互作用，並且橋接Prp16和活性位點RNA元件之間的間隙。 這些特徵，連同人類C和C *複合物之間的結構比較，揭示了對核糖核蛋白重構的機理性認識，並允許初步知道C到C *轉變的工作機制。

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Cell Res：施一公研究組在剪切複合體結構取得新進展（點擊閱讀）

2018年1月23日，施一公研究組在Cell Research雜誌上發表了題為「Structure of the human activated spliceosome in three conformational states」的研究論文，該研究對於人類剪切複合體結構的認識進一步加深，

前體mRNA剪接是由剪接體催化的，剪接體是一種高度動態和複雜的分子機器，它含有前體mRNA，U1，U2，U4 / U6和U5 snRNPs以及許多非snRNP蛋白。 U1和U2 snRNP分別與內含子的5"剪接位點（ss）和分支位點（BS）相互作用，同時為U4 / U6.U5 tri-snRNP的穩定整合鋪平了道路，產生了剪接體B複合物。

然而，儘管tri-snRNP引入了必需的催化組分，但是剪接體B複合物仍然需要轉化成催化活性複合物，這一過程需要廣泛的結構重排。通過解開U4 snRNA的U4 / U6雙鏈體（通過RNA解旋酶Brr2）啟動活化， U6隨後與U2（U2 / U6螺旋Ia和螺旋Ib）以及內部莖環（U6 ISL）自由地形成短雙鏈體。最終在剪接體激活期間建立的催化RNA-RNA網路與II組自我剪接內含子的催化核心非常相似。隨後通過RNA解旋酶PRP2將所得的活化的但是預催化的B（Bact）複合物轉化為催化剪接體（命名為B *）。

在人類中，B-to-B *轉換也需要AQR RNA解旋酶的ATP酶活性，這在酵母釀酒酵母的剪接體中是不存在的。這表明人類剪接體中催化活化所需的構象重排比酵母中的那些更複雜。 B *複合物催化剪切的第一步，產生切割的5"外顯子和內含子3"外顯子套索中間體，產生剪接體C複合物。額外的RNP重排將C複合物轉化為C *複合物，然後催化第二步剪接，並且5"和3"外顯子的連接形成mRNA並釋放內含子作為套索。

剪切過程

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PNAS：施一公研究組揭示人源的賴氨醯氧化酶類蛋白2(HLOXL2)前驅體的晶體結構

賴氨醯氧化酶（LOXs）是一類銅-賴氨醯酪氨酸醌（LTQ）依賴性胺氧化酶，催化細胞外基質（ECM）蛋白質（如彈性蛋白和膠原蛋白）賴氨酸殘基的氧化脫氨併產生醛基。賴氨酸的氧化脫氨基代表了彈性蛋白和膠原蛋白交聯的基礎步驟，因此對於ECM建模至關重要。儘管它們具有生理意義，但這一重要的酶家族的結構仍然難以捉摸。在這裡，研究人員報告在2.4-?解析度下人類賴氨醯氧化酶類蛋白2（hLOXL2）的晶體結構。出乎意料的是，hLOXL2的銅結合位點被鋅佔據，這在研究的體外測定中阻斷LTQ產生和hLOXL2的酶活性。生物化學分析證實，銅負載強力激活hLOXL2並支持LTQ形成。此外，結構中的LTQ前體殘基距離為16.6?，這證實了目前的結構可能代表前體狀態，並且明顯的構象重排將是蛋白質活化所需的。這裡介紹的結構為理解LOX蛋白的結構 - 功能關係奠定了重要的基礎，並將促進LOX-靶向藥物發現。

內容為【iNature】公眾號原創，歡迎轉載

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