中山大學徐瑞華教授團隊實現晚期腸癌化療新突破

中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授領銜的中日韓研究者團隊開展了一項針對一線治療失敗後的晚期結直腸癌患者的大型的國際多中心III期臨床試驗——AXEPT研究（研究號NCT01996306），旨在探討改良的雙葯聯合方案（卡培他濱+伊立替康，簡稱XELIRI）的療效及耐受性。該研究首次證實改良的XELIRI有效且耐受性良好，並於近日通過快速發表通道（從投稿至文章接收僅1個月）在全球頂級腫瘤學雜誌《柳葉刀腫瘤》在線發表（最新影響因子33.9分）。

徐瑞華教授團隊成員合照

徐瑞華院長（前排左一）帶領團隊成員進行病例分析

腸癌流行病學和治療現狀

結直腸癌是世界第三大常見惡性腫瘤。近10年我國結直腸癌的發病率呈明顯上升趨勢， 2015年城市人口新髮結直腸癌病例數達 26 萬人，在所有惡性腫瘤中高居第5位。結直腸癌起病隱匿，我國腸癌早期確診的比例僅為5%~10%。早期結直腸癌可以通過手術治癒, 5 年生存率可達90%。而對於不可手術治癒的晚期結直腸癌，全身性化療為首選治療手段。然而，即便通過全身性化療控制，晚期結直腸癌的5年生存率仍不足 10%。

腸癌現有的化療方案的局限性

對於晚期結直腸癌患者，基於氟尿嘧啶和伊立替康的雙葯聯合化療方案（簡稱FOLFIRI）是目前國際指南推薦的標準化療方案之一。然而，該方案需進行每兩周一次、長達46小時的輸液，並且治療前患者需接受中心靜脈插管的手術，應用極為不便。

卡培他濱是一種新型的化療藥物，其活性成分與氟尿嘧啶相同，但為口服用藥（每三周為一周期）。與FOLFIRI方案相比，卡培他濱聯合伊立替康的XELIRI方案只需每三周進行一次2~3小時的輸液，且治療前無需進行插管手術，應用更為方便。然而，既往歐美的臨床研究發現， XELIRI方案在歐美人群中的副作用非常大，大量患者因無法耐受該方案而提前終止治療，療效也達不到預期的結果。所以該方案也一直未被結直腸癌的各大國際指南推薦使用。

大膽的科學設想

對於歐美學者未能解決的臨床難題，徐瑞華教授以及亞洲學者從未停止探索的腳步。基於其團隊前期開展的II期臨床研究，徐瑞華教授前瞻性地提出了科學設想：適當降低劑量的XELIRI方案能同時帶來化療副作用的減低以及療效的增益。基於該設想，徐瑞華教授與韓國峨山醫院Tae Won Kim（金泰萬）教授、日本愛知縣腫瘤醫院Kei Muro（室圭）教授共同帶領的、由98家醫院組成的國際多中心研究團隊開展了關於改良的XELIRI方案（卡培他濱用量下調至800 mg/m2 bid, 伊立替康用量下調至200 mg/m2，每三周用藥一次）的大型III期AXEPT研究。

新方案有效且低毒

AXEPT研究耗時3年余（2013年12月~2017年6月），共入組650名一線化療失敗的晚期結直腸癌患者。其中近三分之一中國受試者為中山大學腫瘤防治中心入組。研究結果顯示，接受改良的XELIRI方案的患者，平均生存期達到17個月，不劣於、甚至超過了接受FOLFIRI方案的患者的平均生存期（15個月）。與FOLFIRI方案相比，改良的XELIRI方案的不良反應發生率大幅度降低（從72%降低至54%），其中血液學毒性（如白細胞減少等）的發生率更是降低一半以上（從45%下降至20%）。

新方案成為腸癌化療新標準

隨著晚期結直腸癌患者的生存時間不斷延長，如何提高這類患者的生活質量也日益受到重視。AXEPT研究首次證實，改良的XELIRI方案的療效與國際標準的FOLFIRI方案相當，且耐受性更好，應用更為方便，在保證治療效果的同時也使患者的生活質量得到了提高。此外，改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案治療費用相近，但返院用藥時間從每2周一次延長至每3周一次，且每次住院治療的時間從3天縮短至1天，大幅提高了患者的依從性，也為患者減少了交通費用。

AXEPT研究得到了國際同行的高度認可：在《柳葉刀腫瘤》同期發表的專家述評中，澳大利亞臨床研究協作組組長Timothy Price教授表示，「口服化療藥物的化療方案能使治療更簡化；AXEPT研究是首個對比改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案的國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究。基於該研究的結果，改良的XELIRI方案將有望替代FOLFIRI方案成為世界範圍內、尤其是亞洲晚期結直腸癌患者新的標準化療方案，改變現有的臨床實踐。」此外，在該研究結果公布後不久，歐洲腫瘤內科學會泛亞洲結直腸癌指南就已將其採納。

在AXEPT研究開展期間，中日韓的主要研究者共進行了9次學術委員會會議，通過會面洽談反覆探討項目實施遇到的問題及提出解決方案，該研究的成功無疑為我國臨床研究的開展提供了寶貴的經驗，展示了我國結直腸癌領域臨床研究已並跑國際一流水平。伴隨著綜合國力的不斷提升，我國優秀臨床研究團隊必將在抗腫瘤道路上繼續乘風破浪，通過更多更好的研究成果造福患者。由於該研究有98家中心參加，由於雜誌署名規定，多數的研究者作出了貢獻而沒有辦法在文章中署名，對這些同事們表示衷心地感謝！感謝所有參與研究的相關人員，感謝參加研究的病人及病人家屬。

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