《科學》：爆炸式黑科技……科學家用光遺傳學實現大腦無創操控，用光照治療腦病不再是科幻｜奇點猛科技

之前我們給大家介紹過一項爆炸式的黑科技——光遺傳學。在誕生之後的十餘年裡，這項技術迅速佔領了神經科學領域科研的高地，並積極向臨床治療進軍。想像一下，面對一些神經相關的疾病時，只要照射一束特定波長的光，就能夠恢復損傷的知覺功能、甚至找回喪失的記憶，這是多麼的神奇！

但是光遺傳學有個目前來說無法跨越的壁壘——大腦複雜又多變，為了精準控制腦部深處的神經元，在腦部植入光纖是個必須的過程，這無疑是阻攔這項技術走向現實應用的鴻溝。

就這麼插進頭部，插……我頭頂有天線……

對於臨床應用來說，需要損壞身體顯然不是個讓患者能平心靜氣接受的選擇。在最好的情況下，當然是只要像曬太陽一樣晒晒LED燈，該治的病立馬就好了。

類似神仙發功（咦，突然玄學了起來）

近期，發表在《科學》雜誌上的一項研究讓這束照亮大腦的光朝著現實邁出了重要的一步。來自日本RIKEN腦科學研究所與新加坡國立大學研究者合作，利用納米粒子將體外近紅外光在腦內轉換為藍綠光，從而實現了無創光遺傳學操控神經元活動！在小鼠實驗中，研究者成功實現了激活多巴胺神經元、抑制癲癇發作、同步腦電波、改變小鼠記憶等神經操作。

光遺傳學的關鍵便在於「光」。能夠激活光敏通道蛋白的光線需在特定波長範圍內，一般為藍綠光。物理課上我們都學過，藍綠光頻率更高能量更強，但波長較短，很容易散射，穿透力不強，自然難以到達大腦的深處。所以目前為了達到操作效果，都是將光纖直接插入實驗動物特定的大腦區域。

想要實現無創光遺傳學，就必須找到能夠在體外激發體內發藍綠光的方法。而本次研究者們得以實現無創光遺傳學操作，完全依賴於一種神奇的粒子——上轉換納米顆粒（UCNP）。

在光學材料領域，有一條斯托克斯定律，材料只能收到高能量的光激發出低能量的光，也就是只能高頻率短波長的光激發材料，發出低頻率長波長的光。例如藍光激發黃光，可見光激發紅外線。

但斯托克斯定律並不是唯一的真理，科學家們在不斷地探索中發現了一類反斯托克斯發光材料（Anti-Stokes），也就是上轉換髮光材料。上轉換髮光材料含有稀土元素，能夠在長波光的激發下產生短波長光。控制不同的稀土元素摻雜，能夠精確調控激發光的波長，以匹配特定的神經元活動，實現精準調控。

目前來說，NaYF4是公認轉化效率最高的上轉換材料，本研究也是選取了這種材料，並在其中摻雜銛離子（Tm3+）作為激活劑，鐿離子（Yb3+）作為敏化劑。為了提高材料的生物相容性，令它更好地在細胞內留存並減少毒副作用，研究者又給納米顆粒包裹上了一層二氧化硅衣殼（NaYF4：Yb/Tm@SiO2）。

理論上，這種粒子能夠在大腦深處受到穿透機體的紅外光激發，產生所需的藍綠光。研究者估算，在小鼠腦外側照射2W-980nm的近紅外光，應當可以在大腦深度4.5mm處留存13.8mW/mm2，並成功激發出0.34mW/mm2的藍光。

體內實驗結果也完成了研究者的估算。研究者分兩次向小鼠腦中注射了搭載光敏蛋白基因的病毒和上轉換納米顆粒，並對小鼠進行了980nm波長的近紅外光照射。在小鼠腦內約4.2mm深處，研究者成功檢測到了0.063 mW/mm2的藍光。當考慮實際實驗中的能量損耗和觀測誤差，實驗值是符合研究者的計算的。而且這種程度的光強已經足以激活光敏蛋白（ChR2）了。

上轉換納米顆粒成功激活腦內光敏蛋白

接下來研究者嘗試了在各種實用情境下無創光遺傳學的潛力。

大腦的腹側被蓋區（VTA）具有豐富的多巴胺神經元，是腦部重要的功能區域。研究者利用成功實現了用紅外光激活VTA神經元，並檢測到了釋放的多巴胺！在實驗中，腦部溫度僅是略有升高，也沒有對神經細胞造成損傷。

腦外照射紅外光激活VTA多巴胺神經元釋放多巴胺

在抑制神經元活動方面，這項技術依舊有效。通過改變上轉換納米顆粒中摻雜的稀土離子，研究者得到了一種新的納米顆粒（NaYF4：Yb/Er@SiO2），可發出抑制光敏蛋白的綠光。在海馬體的應用，成功抑制了癲癇發作小鼠的過度活躍神經元，解除了癲癇癥狀。

除此以外，研究者還利用這項技術達成了同步小鼠腦內的θ腦電波和喚回小鼠的恐懼記憶。在喚回記憶這項實驗中，注射納米顆粒兩周後，實驗效果依舊存在，可見這種納米顆粒的生物相容性和留存性都還是不錯的，有長期應用的潛力。

其實利用上轉換材料進行光遺傳學操作並不是首次發現，但此前的實驗都止步於秀麗線蟲和斑馬魚。這是首次證實該技術在哺乳動物中的應用潛力。

自然，這項技術還有很多可以改進的地方。比如，上轉換材料的轉換效率僅有2.5%，這意味著在目前的技術條件下，光源設備功率必須達到一定的門檻，難以製作成便攜設備。而細胞會主動吸收納米粒子，保證納米粒子的位置不變化以實現長期應用，這還是個要解決的問題。

這項技術尚且大有可為。想像一下以後在診所中，只要一束光照過來，咻的一下病就治好了簡直黑科技啊！科幻小說中能夠消除記憶的神奇手電筒，也不是不可能啊！

最後會發展成這樣也說不定，嗯……

編輯神叨叨

瘋狂補習物理中

參考資料：

[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6376/679

[2]https://www.osa-opn.org/home/newsroom/2018/february/non-invasive_deep-brain_stimulation_with_optogenet/

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