個案分析：K葯治療PD-L1陰性的肺大神經內分泌癌！

肺大細胞神經內分泌腫瘤（LCNEC）是類似於小細胞肺癌（SCLC）的罕見侵襲性腫瘤，占原發性肺癌的3%。然而，與SCLC相比，LCNEC傾向於呈現周邊而非集中，並且更可能在診斷的早期階段，但術後複發率依然高，5年總生存率較差。LCNEC一線治療通常與SCLC一樣，使用鉑類聯合治療的方案。一項II期GFPC 0302研究，顯示順鉑和依託泊苷組合在LCNEC中產生與SCLC類似的結果，中位無進展生存期（PFS）為5.2個月，總生存期（OS）為7.7個月。最近的基因組分析工作也揭示了SCLC和LCNEC之間的相似性，同時存在TP53和RB1功能喪失突變（?40％），此外，LCNEC攜帶更高比例的MYC擴增（?15％，而SCLC為6％），LCNEC和SCLC的中位腫瘤突變負荷（TMB）在9.9muts/Mb，表明兩種疾病通常與重度吸煙密切相關。鑒於LCNEC患者總體生存率低下，需要採取新的治療方法。儘管LCNEC中PD-L1表達的數據很少，但在I / II期CheckMate 032試驗中，免疫檢查點抑製劑治療鉑類化療進展後SCLC的結果顯示，免疫檢查點抑製劑可能是LCNEC中也是一類很有前景的藥物。

今天我們報告一例IB期LCNEC患者（PD-L1陰性，PD-L1擴增陽性和腫瘤突變負荷高），在術後接受輔助化療後疾病進展，隨後使用靶向神經內分泌特異性細胞的抗體偶聯藥物進行治療，疾病仍進展，最後使用了PD-1抗體pembrolizumab治療，達到顯著和持久的反應。

病情介紹

患者，亞裔男性， 64歲，40年吸煙史，並出現咯血。

胸部CT影像顯示右肺上葉對接T3脊椎處有4.2×4.2×4.8 cm的分支狀病變，右肺下葉有個呈現非特異性的3.5mm的結節。CT引導下穿刺活檢最初診斷為肺腺癌，CK7陽性，TTF-1，CK5/6, 20和 p63陰性。除了小葉中心有一點肺氣腫，PET-CT進一步證實右肺上葉緊靠大裂隙處有4.7×4.9厘米的FDG病變，SUV值15.8。右下葉有個5毫米的結節，10-14段有個大於1厘米的淋巴結，SUV值3.3。腦部核磁共振成像呈陰性。

右上肺葉切除和淋巴結清掃術，共檢查了15個淋巴結，病理顯示4.7厘米的低分化癌（可能鱗癌），pT2aN0M0IB期，局灶性大血管侵犯，無淋巴管、神經和胸膜浸潤，免疫組化染色顯示TTF-1、Napsin、P40，CK5/6，和雄激素受體陰性，但CK7、突觸素和CD56陽性，與大細胞神經內分泌癌肺起源一致（圖1）。

既往治療

根據TAX 326研究，患者接受了4個周期的順鉑和多西紫杉醇輔助化療。在完成輔助化療後的4個月後，患者出現右臀極度疼痛。PET-CT顯示右側髖臼轉移性浸潤。此時，拿最初的手術標本進行基因檢測，發現CD274（PD-L1）擴增，MYC擴增，STK11（LKB），APC，RB1和TP53突變（表1）。

腫瘤突變負荷為24.76 muts/Mb，使用SP142抗體染色顯示PD-L1陰性，後來用第二種22C3抗體染色顯示腫瘤細胞上的PD-L1表達

Pembrolizumab新治療

於是，患者停止了試驗並開始使用pembrolizumab，經過一輪pembrolizumab治療後，所有可見的病灶均縮小，未見新的病變。患者繼續使用pembrolizumab單抗6個月，仍然有效，見下圖。

討論

預測免疫檢查點抑製劑有效的biomarker很多，比如PD-L1擴增，PD-L1蛋白質水平高表達，TMB和STK11突變等。PD-L1擴增，PD-L1蛋白質水平高表達和TMB高表達通常表示該類患者對PD-1/PD-L1抑製劑是有反應的，而STK11突變與免疫療效的降低相關。今天這個LCNEC患者在之前治療失敗後顯示對免疫檢查點抑製劑的強烈反應，表明免疫療法在這類疾病中是有效的。更有趣的是，儘管腫瘤攜帶STK11功能突變的純合缺失，並且PD-L1表達陰性，但對檢查點抑製劑仍有強烈的反應。

這個例子強調了目前的生物標誌物在預測檢查點抑製劑療法的反應方面缺乏一致性，並且需要鑒定更強大的生物標誌物。它還表明LCNEC可能具有與SCLC和肺腺癌相比本質上不同的生物學特性，未來的研究應納入複合生物標誌物以提高預測能力，如下圖所示。

PD-L1和TMB做為常見的biomarker，在預測免疫療效方面都有各自獨立的數據，下面的幻燈片表明兩者強強聯合對於免疫療效的預測更上一層樓。PD-L1高表達同時TMB高的患者，免疫治療的效果要優於單一的PD-L1高表達或TMB高以及PD-L1低表達以及TMB低表達的患者。相信在其他瘤種中，通過複合生物標誌物來預測免疫療效也是勢在必行的。

參考文獻：

Wang VE, Urisman A, Albacker L, et al. Checkpoint inhibitor is active against large cell neuroendocrine carcinoma with high tumor mutation burden [J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:75.

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