地諾單抗治療骨巨細胞瘤的臨床研究進展
來源：北京積水潭醫院骨腫瘤科 牛曉輝
骨巨細胞瘤(Giant cell tumor of bone，GCTB)是一種良性侵襲性(交界)骨腫瘤。由Cooper和Travers首先報道，在美國，GCTB約佔原發骨腫瘤的5%，在中國和印度更為常見，約佔所有原發骨腫瘤的20%。GCTB好發年齡為20-40歲，女性多見[1-5]。
GCTB的經典治療方式主要手術，在最大限度保留功能的基礎上盡量去除腫瘤。手術方式包括刮除、分塊或整塊切除瘤骨。對於刮除手術，有大量文獻報道通過各種方式以減少局部複發，如石碳酸、蒸鎦水、無水乙醇、液氮、氬氣刀、高速磨鑽、骨水泥填充等。報道不同的手術方式局部複發率0-65%[4-11]。對於手術無法切除或是手術可能導致嚴重併發症者，可考慮放療。放療局部控制率約60%-90%，但有繼發惡變及輻射誘發的惡性腫瘤的可能[1,12]。
過去，對於GCTB的全身治療包括二膦酸鹽，化療，干擾素-α，達沙替尼和舒尼替尼[12,13]。多數循證醫學證據等級不高，也非普遍應用的標準療法。近年來，地諾單抗（Denosumab）作為一種新的治療方式引起廣泛關注。GCTB內含有多核破骨細胞樣巨細胞和單核基質細胞兩種成分，後者可表達RANKL，在GCTB發病機制中RANKL/RANK信號通路是啟動破骨進程的關鍵[14-16]。地諾單抗為完全人源的具有對RANKL（細胞核因子KB活化劑受體配體）高度親和性的單克隆抗體，通過阻斷該信號通路來達到抑制破骨進程的效果。
1.地諾單抗最早用於臨床的研究
地諾單抗最初由Amgen公司研發用於治療骨質疏鬆，2004年一項I期臨床試驗初步驗證地諾單抗對於抑制骨吸收的療效和安全性[17]，之後於2009年一項包括7868名骨質疏鬆的女性患者的隨機對照試驗（FREEDOM Trial）證實，地諾單抗組相比安慰劑對照組可顯著減少骨折風險32%（p[18]：同時，Smith等（Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group）[19]報道了包含1468名經過去勢治療的未轉移前列腺癌患者的隨機對照試驗，地諾單抗治療後可增加骨密度及減少新發椎體骨折風險。
2011年，於一項有關地諾單抗與唑來磷酸對照隨機雙盲試驗中，Henry等[20]報道對於晚期癌症（乳腺癌、前列腺癌）骨轉移及多發性骨髓瘤患者，在減少或預防骨相關事件（SRE，skeletal-related events）地諾單抗有不弱於唑來磷酸的療效。依據以上及相關臨床研究發現，FDA（美國食品藥物管理局）於2010年、EMA（歐洲藥品管理局）於2011年先後批准地諾單抗用於骨質疏鬆（絕經後骨質疏鬆）、延緩骨轉移癌患者骨相關事件的發生、芳香化酶和雄激素缺乏所誘導的骨質丟失等。
2.地諾單抗最早用於GCTB的研究
在了解GCTB中RANKL的作用後，對於地諾單抗在GCTB治療中的應用，最早有兩篇II期臨床試驗結果發表在Lancet雜誌[21,22]，對於其有效性和安全性進行了評估。2010年，在第一項II期臨床試驗（NCT00396279）中，35位複發或難治型GCTB患者列入研究，地諾單抗給藥方式為每4周予皮下注射120mg，在初始周期在第8和15天給予額外120mg負荷量。
在35位患者中，依據其評價方式（再次活檢病理證實巨細胞消失>90%或影像學穩定）有30位（86%）有效。26位患者疼痛癥狀或者功能改善。影像學提示骨修復可見於9位患者。有效反應常與PET中代謝攝取的快速變化相關，尤其是在治療最初的4周內。在該組試驗中，藥物耐受性良好，未出現嚴重相關併發症[22]。隨後於2013年一項更大的II期臨床試驗（NCT00680992）報道，入組282位患者分為三個獨立隊列：手術無法切除、可手術切除以及前述一項臨床試驗入組者35位，至數據分析時，169位無法手術患者中的163位（96%）未進展，100位可手術切除的患者中的98位（98%）疾病未進展。總體藥物亦耐受良好。
據報道，50位（18%）患者出現3-4級不良反應，常見的為低磷、貧血、腰背痛、四肢痛等[21]。以上兩項臨床試驗結果初步確定了地諾單抗用於治療GCTB的有效性與安全性，基於以上臨床試驗及相關研究結果，於2013年，地諾單抗被美國FDA批准用於無法手術或者手術可能導致嚴重功能障礙的GCTB患者。
3.地諾單抗在GCTB治療中研究進展
在很多國家和地區，地諾單抗治療已經成為GCTB整體化治療中的重要部分。隨著地諾單抗在臨床中的應用，有多項隊列研究及一系列更長期隨訪的臨床病例報道。對於手術可能造成嚴重功能障礙的患者，如原本計划行截肢術的患者，經過新輔助應用地諾單抗後，手術可以降級為瘤段截除、人工關節置換;對於中軸骨的難治性GCTB，過去可能無法手術的患者，也可以在地諾單抗治療後得以手術治療[23-25]。在平均3-4月的地諾單抗治療後，可以看到腫瘤體積縮小以及腫瘤形成骨化邊緣，並且隨著治療延長骨化會更加顯著[21,22,26]。
對於術後複發的患者，應用地諾單抗治療亦成為一種新的選擇。適應症類似，尤其是對於再次手術困難或再次手術可能造成嚴重功能障礙的情況。Stadler等對於1例脛骨近端GCTB行關節置換術後再次局部複發患者，行地諾單抗治療2年，臨床及影像示病情穩定；Agarwal等經治1例胸椎GCTB術後複發患者，因腫瘤巨大、與前方血管關係密切無法切除，放療無明顯效果，地諾單抗治療10月後，腫瘤體積明顯縮小，得以再次手術切除，術後繼續每3月應用地諾單抗，2年未見複發[27,28]。
在GCTB肺轉移患者中，地諾單抗亦有應用報道。Demirsoy等[29]報道1例股骨遠端GCTB患者複發二次術後發現雙肺轉移灶，多種化療方案及干擾素應用無效，嚴重胸痛、咯血，後改用地諾單抗用藥2次後癥狀消失，3次用藥後CT示肺部病灶縮小60-70%。Karras等[30]報道1例髕骨GCTB伴肺轉移患者，經過4個月地諾單抗治療，癥狀消失，6個月後恢復正常活動，CT示肺部病灶明顯縮小，並且得到病理確認。因發病率低，無大樣本研究，具體用量、間隔、時長均需要進一步總結經驗。
對於妊娠期婦女、青少年等特殊人群，並未有大樣本量的臨床試驗報道。考慮到作為FDA妊娠期分類的C類葯，目前無足夠的數據證明對妊娠期婦女及胎兒沒有影響。對於青少年患者，據信地諾單抗會影響牙齒和骨骼的發育，Chawla等[21]報道稱骨骺閉合的青少年群體能夠良好耐受地諾單抗，並能有效地延緩疾病的進程，對於骨骺尚未癒合的青少年人群安全性仍未可知。Karras等[30]對1例10歲女性GCTB患者應用地諾單抗後，觀察用藥耐受良好，且未影響生長速度，但僅為個案，尚需大樣本臨床試驗明確。
4.地諾單抗用於GCTB治療的幾個細節問題
4.1 藥物治療後GCTB的複發情況
至今，有關GCTB來源尚不清楚，多數研究認為其起源於骨髓內間充質組織，其細胞成分多包括：破骨樣多核巨細胞，單核基質細胞，和CD68(+)單核細胞[25]。多數研究已證實，單核基質細胞是病變的主要細胞，在發病過程中起著重要作用。GCTB的治療最大挑戰是減少腫瘤複發，而清除基質細胞被認為是預防複發的關鍵地諾單抗可以抑制基質細胞的增殖，但基質細胞並未完全消失。地諾單抗治療後腫瘤基質細胞仍存活，並在體外試驗亦有證實[31,32]。
Lau等[32]在體外試驗中比較唑來磷酸與地諾單抗對於骨巨細胞瘤作用後發現，唑來磷酸表現出劑量相關的抑制和誘導腫瘤基質細胞凋亡的效果，而地諾單抗幾乎無此效果，同時前者強烈抑制RANKL的mRNA表達水平，而蛋白質水平並無改變，後者在兩個水平都不出現明顯的抑制。從而提示應當警惕地諾單抗應用後複發的問題。
鑒於上述提到的地諾單抗作用機制，可以推測骨巨細胞瘤在僅採取地諾單抗治療後，如果不採取手術治療，停葯後有複發的可能[32,35]。Matcuk等[36]報道了一位手術切除可能帶來嚴重功能障礙的肢體GCTB患者，應用地諾單抗2年控制良好，但在停葯2月後迅速複發，再次開始應用地諾單抗無效，最終不得已行截肢術。Palmerini等[37]報道對於不可手術切除的長期用藥的病例，地諾單抗停葯與疾病進展的時間間隔平均8月，範圍7-15月，提示對於需要長期用藥的不可手術切除的患者，至少在停葯2年內需要更加密切隨訪。
對於應用地諾單抗後行刮除術後的局部複發情況，尚未見具備循證醫學級別的病例報道。Muller等[33]指出雖然地諾單抗可以用於術前輔助，但手術邊界應當按照用藥前的腫瘤範圍來實施，以減少局部複發風險。Deveci等[34]亦在報道中指出，在應用地諾單抗治療後形成的纖維化和硬化組織，雖然減少了手術出血量，但也使手術操作變得更加困難，病變與正常組織的界限變得難以區分；應該時刻注意，腫瘤細胞可能仍存活於用藥後新生的骨化組織中，所以手術策略應更為激進，同時術後其它輔助治療也不應該被完全放棄。
4.2 迪諾單抗治療與GCTB惡變的關係
對於地諾單抗用藥後惡變情況，亦有個案報道出現。Aponte-Tinao等[38]報道一例脛骨近端GCTB術後複發患者應用地諾單抗治療後，在腘窩部位新發腫塊，CT顯示部位分低密度，部分為高密度，活檢病理提示高密度骨化部分為地諾單抗後改變，低密度部位為高惡間葉腫瘤；考慮不除外與用藥有關。Broehm等[39]報道2例地諾單抗後惡變GCTB患者，第一位為12年病史多次複發的59歲男性，應用地諾單抗2.5年，第二位病例為7年病史56歲男性，應用地諾單抗6個月。
但考慮到病例數有限，對於地諾單抗與GCTB惡變的關係尚不得而知。
4.3地諾單抗治療的藥物副作用和其他併發症
對於地諾單抗治療副作用和併發症，常見報道為骨痛、疲乏、頭痛、噁心（18-25%），低鈣血症（3.2%），低磷血症（2.7%），下頜骨壞死（1-2%）及非典型性股骨骨折[21,22,25]。Palmerini等[37]報道在一項包括97例長期應用地諾單抗治療（中位治療時間20個月，範圍6-115個月）的病例研究中，6例（6%）出現下頜骨壞死；提出對於不可手術切除的長期用藥患者，在制定用藥方案時，劑量相關的下頜骨壞死應列入考慮，例如，非連續治療或更長間隔給葯（3月或6月）。Nathan等[40]報道一例14歲患有GCTB女孩在地諾單抗治療結束後出現罕見高鈣血症病例，考慮在骨骺未閉兒童比成人骨代謝更加旺盛，更加容易出現停葯後反彈性高鈣血症，應當加強用藥間期或停葯後血電解質監測。
4.4. 地諾單抗治療GCTB的影像學、實驗室和病理評估
在目前報道中，對於腫瘤對於地諾單抗反應的評估，從影像學、實驗室檢查、組織病理學等不同方面均有所闡述。
對於GCTB，影像學評價標準並未完全確立。對於不同的評價標準，腫瘤反應的評估可能有所出入。部分報道對於CT與MRI，以改良RECIST和Choi標準進行評估，對於PET/CT，以EORTC標準進行分析[21,41]。除臨床及影像常見的腫瘤體積變化及骨化表現外，Boye等[42]提示PET/CT可用來作早期用藥反應評估，在其研究中，17例患者中有16例（94%）SUVmax值降低，第一次評估時間中位數為4.7周，表明PET/CT是評估腫瘤反應的早期敏感指標。在之前兩個II期臨床研究[21]中觀察到類似的結果，分別為26例患者中有25例（96%）、17例患者中有14例（82%）根據EORTC標準具有代謝反應。
對於實驗室檢查，Watanabe等[43]報道指出，酒石酸鹽酸性磷酸酶5b（TRACP 5b）可能是早期監測地諾單抗治療難治性巨細胞瘤的療效的標記物。在骨吸收標記物中，TRACP 5b是唯一的由破骨細胞分泌的標記物[44]，並已被報道GCTB患者可觀察到升高[45]。Watanabe等觀察到在應用地諾單抗後，TRACP 5b水平顯著降低，後續連續測量結果直接反應了GCTB的病理活動水平。因此可用於監測地諾單抗治療過程中腫瘤的反應情況。
在一系列地諾單抗治療後組織病理學文獻研究指出，地諾單抗治療後在組織學上可出現類似低級別骨肉瘤表現，但臨床並未表現骨肉瘤的生物學業行為，所以考慮為假惡變破壞[31-33]。Roitman等[34]在分析後發現，在所有經過地諾單抗治療病例中，均可見不同程度的骨化，纖維化，巨細胞減少及單核細胞增多。這些變化使得與其它病變難於鑒別，如骨纖維異樣增殖症、骨化性纖維瘤、非骨化性纖維瘤和骨母細胞瘤。
相比之下，腫瘤細胞的異形性或骨化的形態與用藥關係更有相關性，這些表現可類似未分化多形性肉瘤、普通骨肉瘤或低級別中心型骨肉瘤。但臨床和影像表現不支持，同時缺乏高有絲分裂活動、異形性特徵、廣泛壞死、或者浸潤性生長，從而可以進一步鑒別，得出正確的病理診斷。隨著地諾單抗的臨床應用增多，為病理醫生亦帶來了更多挑戰，需要更長時間、更多病例隨訪研究，提供數據和經驗來供參考。
5.展 望
目前在臨床上，地諾單抗用於無法手術或者手術可能導致嚴重功能障礙的GCTB患者。輔助應用地諾單抗的目的是為使得手術治療更加可操作，從而可以達到局部控制腫瘤[46]。對於手術難以切除的病例，可能仍需要長期地諾單抗治療；對於長期安全用藥最小有效劑量、用藥時間（是否需終生用藥）或用藥間隔仍未完全確定，長期用藥副反應亦未完全可知，需要更進一步的回顧性或前瞻性研究來解答。
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