手術和麻醉藥物的選擇對免疫抑制和腫瘤複發影響

手術和麻醉誘導的免疫抑制與腫瘤複發之間的關聯機制目前尚未完全得到闡明。在圍手術期，手術引起的應激反應和麻醉誘導的免疫抑制可能在腫瘤轉移灶的穩定和生長中起關鍵作用。一些回顧性研究和薈萃分析表明，通過減輕某些手術後的免疫抑制以及使用特定的麻醉方式可以減少腫瘤相關的死亡率和腫瘤複發。2018年在《Journal of translational medicine》上發表了一篇題為《Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence》的綜述，回顧總結了2016年之前發表的關於手術和麻醉對腫瘤複發的潛在影響的相關研究，為腫瘤手術治療和優化麻醉策略提供指導意義。

圍手術期因素和機體免疫功能

由於免疫反應受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸和交感神經系統（SNS）的調節，手術或麻醉誘導的上述兩個系統的激活可促進腫瘤性可溶性因子的產生促進腫瘤的轉移。HPA軸和SNS激活可通過釋放如兒茶酚胺和前列腺素E2（PGE2），抑制細胞免疫（CMI）。這些因素反過來又釋放免疫抑制性細胞因子，如可溶性因子（如IL-4，IL-10，轉化生長因子β[TGF-β]和血管內皮生長因子[VEGF]）和促炎細胞因子（如IL-6和IL-8），促進腫瘤血管生成和轉移。圍術期麻醉方式的選擇對免疫功能產生正面或負面地影響，這種免疫平衡可能在腫瘤擴散和複發中起關鍵作用（圖1）。腫瘤將可溶性因子釋放到微環境中以阻斷CMI識別及攻擊，並促進腫瘤生長和轉移。可溶性因子會促進殘留腫瘤細胞和預先存在的微轉移灶，以促進新的轉移。這些轉移灶若不能被免疫細胞消除，將成為導致腫瘤複發及相關死亡的主要原因。而外科手術、麻醉、鎮痛和特異性藥物均可通過影響HPA及SNS，從而影響免疫功能和腫瘤轉移。免疫抑制在手術幾小時內出現並持續數日，與手術創傷的程度成比例。

圖1. 圍術期和免疫平衡

手術對免疫功能和腫瘤轉移的影響

雖然手術切除是腫瘤治療的主要治療方式之一，但手術本身可能通過促進腫瘤轉移灶生長而直接促進腫瘤細胞擴散。此外，手術創傷可以抑制免疫功能，還可通過增加基質金屬蛋白酶9（MMP-9）和VEGF的表達來促進腫瘤的生長和轉移。由於手術創傷和手術應激影響了機體的神經、內分泌、代謝、炎症和免疫微環境，因此還可能間接激活新生血管並增加血管生成以促進腫瘤生長。手術切除原發性腫瘤後，內皮抑素和血管抑制素水平下降可以促進新生血管的生長，從而促進腫瘤生長或轉移病灶發生和無控制增殖。在原發性腸癌術後，尿和血漿中血管生成抑制素和內皮抑素水平的降低與肝轉移瘤的代謝活性增加有關。因此，似乎原發性腫瘤抑制遠處轉移的血管生成，而原發性腫瘤切除激活新生血管形成並增加轉移瘤的代謝活性。

NK細胞活性的變化取決於手術創傷的程度和外周應激反應的強度，它們激活HPA軸和SNS釋放兒茶酚胺和前列環素。研究發現，開腹手術可增加肺部腫瘤滯留（LTR），而聯合β-腎上腺素能拮抗劑和環氧合酶（COX）抑製劑可降低實驗動物模型中的LTR並恢復NK細胞功能。臨床上，手術通過程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）途徑降低循環的NK和T細胞，這是由於與PD-1相關的胱天蛋白酶-3活性增加在免疫細胞上表達。手術應激增加Th2細胞並減少Th1細胞，從而降低Th1 / Th2比值並最終抑制CMI。在手術應激期間，免疫刺激性細胞因子如IL-2，IL-12和IFN-γ的水平降低，而抗炎性細胞因子如IL-10水平增加。這種免疫抑制的程度與手術創傷的程度成正比。

麻醉藥物對免疫功能的影響

3.1 靜脈麻醉藥

靜脈麻醉藥如氯胺酮和硫噴妥鈉可以對免疫系統成分產生多重效果。氯胺酮和硫噴妥鈉可抑制NK細胞活性。氯胺酮通過線粒體途徑誘導人淋巴細胞凋亡並抑制樹突狀細胞（DC）功能成熟，而硫噴妥鈉通過誘導熱休克蛋白來防止T淋巴細胞凋亡。然而，這兩種靜脈麻醉藥都以其他方式抑制免疫系統：氯胺酮減少促炎細胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生，硫噴妥鈉抑制嗜中性粒細胞功能並抑制核的活化因子κB（NF-κB）。硫噴妥鈉抑制NF-κB抑制NF-κB驅動的報告基因活性，其中包括T淋巴細胞活化以及IL-2，IL-6，IL-8和IFN-γ的表達。硫噴妥鈉還能抑制脂多糖誘導的單核細胞產生IL-1β，TNF-α和IL-6。與其他靜脈麻醉藥相比，丙泊酚可增加CTL活性，降低促炎細胞因子，並抑制COX-2和PGE2功能。此外，丙泊酚不影響Th1 / Th2，IL-2 / IL-4或CD4 / CD8 T細胞比率，因此手術引起的免疫抑製得到緩解。

3.2 吸入麻醉藥

吸入麻醉藥也會導致免疫反應。例如，氟烷降低NK細胞活性並增加缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達，七氟烷誘導T淋巴細胞凋亡並上調HIF-1α表達。在乳腺癌手術中，七氟烷還顯示出可上調促腫瘤細胞因子和MMPs的水平。一項比較地氟烷與七氟烷的研究表明，在腹部手術期間，七氟烷減少淋巴細胞和NK細胞的產生，同時增加白細胞和嗜中性粒細胞。同樣，異氟醚減弱NK細胞活性，誘導T淋巴細胞和B淋巴細胞凋亡，並降低Th1 / Th2比值。而地氟烷不誘導T淋巴細胞凋亡。

3.3. 阿片類藥物和COX-2抑製劑

阿片類藥物通常抑制T淋巴細胞增殖。嗎啡抑制NK細胞活性和T細胞分化，促進淋巴細胞凋亡，並減少Toll樣受體4（TLR4）在巨噬細胞上的表達。同樣，芬太尼和舒芬太尼降低NK細胞活性，但增加調節性T細胞。舒芬太尼還可抑制白細胞遷移。瑞芬太尼在大鼠模型中被證明可抑制NK細胞活性和淋巴細胞增殖。在腹腔鏡腸癌術中使用靶控輸注的舒芬太尼和瑞芬太尼的比較顯示，瑞芬太尼組的皮質醇和IL-6明顯增加，而舒芬太尼組的T細胞亞群比例顯著下降。

研究表明，COX-2誘導在免疫逃避和抵抗免疫應答中起重要作用。COX-2抑製劑增加NK細胞活性和β-腎上腺素能拮抗作用，同時減少術後LTR。此外，β-腎上腺素受體拮抗劑和COX-2抑製劑已被證明能夠消除LTR並減少動物模型中的腫瘤轉移。選擇性COX-2抑製劑可以抑制PGE2釋放並促進引起卵巢腫瘤消退的CTL免疫應答。在小鼠模型研究顯示塞來昔布是一種降低PGE2水平的COX-2抑製劑，可減少和抑制骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）。這反過來減少活性氧和一氧化氮（NO）水平並逆轉T細胞耐受。非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的術前治療增加了活化的免疫細胞向結直腸癌組織的侵入。最近的一項研究表明，臨床濃度的利多卡因可通過釋放溶解顆粒增強NK細胞活性。

麻醉藥物對腫瘤惡性進程的影響

4.1 靜脈麻醉藥和揮發性麻醉藥

靜脈麻醉藥如氯胺酮和硫噴妥鈉促進動物腫瘤模型中的肺和肝轉移，研究顯示，在大鼠模型中，氯胺酮和硫噴妥鈉通過抑制NK細胞增加LTR或肺轉移。相反，七氟醚通過抑制參與p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的HIF-1α來抑制肺癌細胞的低氧誘導的生長和轉移。另一項研究顯示，七氟醚增加雌激素受體（ER）陽性乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，以及ER陰性細胞的增殖和遷移。

與接受丙泊酚全憑靜脈麻醉的患者相比，接受七氟醚麻醉的患者可增加頭頸部鱗狀細胞癌中的促存活蛋白，如細胞質HIF-2α和核p38MAPK。相反，丙泊酚可阻止異氟醚誘導的HIF-1α活化，這與腫瘤細胞惡性活動的部分減少有關。此外，接種在小鼠體內的腫瘤生長受到丙泊酚的抑制，推測丙泊酚可能具有免疫介導的抗腫瘤效應。

4.2 阿片類藥物

常用的阿片類藥物可能通過調節細胞增殖和細胞凋亡來影響腫瘤的發展。促腫瘤生長效應通過激活AKT和細胞外信號調節激酶（ERK）信號級聯介導，而促死亡效應通過抑制NF-κB，Fas表達增加，p53穩定化，p38活化和c-Jun- N-末端激酶（JNK）。阿片類藥物誘導的腫瘤細胞增殖和細胞死亡可能取決於阿片類藥物的暴露濃度或時間。在低濃度或單劑量的阿片類藥物促進腫瘤生長，而慢性使用阿片類藥物或相對較高的藥物濃度抑制腫瘤的生長。據臨床前和臨床研究表明，某些腫瘤複發率的差異可能是由於揮發性麻醉和阿片類藥物引起的免疫抑制和對腫瘤生長的直接影響導致。此外，在動物模型中也觀察到阿片類藥物的潛在作用，該模型顯示MOR調控Lewis肺癌（LLC）的致瘤性。甲基納曲酮（MNTX）是一種外周阿片拮抗劑，可抑制LLC侵襲和錨定非依賴性生長，而連續性MNTX輸注可降低LLC原發腫瘤生長和肺轉移。此外，MNTX通過其對VEGF受體的磷酸化和反式激活以及抑制Rho A激活的作用抑制阿片樣物質誘導的肺微血管內皮細胞的增殖和遷移。臨床上，MNTX治療與晚期腫瘤患者的總體存活增加有關。

4.3 局部麻醉藥

儘管局部麻醉藥抑制幾種腫瘤細胞的增殖，但其機制尚不清楚。局部利多卡因給葯直接抑製表皮生長因子受體（EGFR），這是一種抗腫瘤藥物的潛在靶點。臨床濃度利多卡因已被證明可抑制血清誘導的和EGF誘導的人類舌癌細胞與EGFR的酪氨酸激酶活性相關的增殖；利多卡因和丁卡因都抑制驅動蛋白運動蛋白，減少微管蛋白微觸角的形成和功能；因此，這些藥物可能具有降低乳腺癌細胞轉移擴散的新能力。利多卡因還通過調節細胞內Ca2 +濃度和抑制細胞表面的肝素結合表皮生長因子的胞外域脫落來阻斷腫瘤細胞侵襲。此外，100μM濃度的利多卡因、羅哌卡因和布比卡因均可降低MSC引起細胞周期延遲或停滯於G0 / 1-S期，抑制腫瘤增殖，這一特點是圍手術期應用局部麻醉藥治療腫瘤患者的原因之一。

手術和麻醉誘導的免疫抑制導致腫瘤複發的可能性

一般而言，腫瘤被認為是循環腫瘤細胞和初始診斷時存在微轉移的全身性疾病。手術和麻醉誘導的免疫抑制激活HPA軸和SNS反應，反過來增加神經內分泌介質。這些介質通過免疫抑制促進區域淋巴結和遠處殘留或循環腫瘤細胞的轉移，並刺激先前存在的休眠微轉移瘤的生長（圖2）。在此過程中，腫瘤細胞必須逃避NK細胞和CTLs的免疫編輯，以在遠處存活並進行血管生成。

腫瘤休眠常常被描述的「無癥狀的腫瘤」，手術切除後數月或數年遠處複發出現已被描述為休眠轉移，這是臨床上檢測不到的。對於腫瘤休眠的兩種可能的解釋是缺乏血管生成活性和腫瘤與宿主免疫之間的免疫平衡。HPA軸和SNS神經內分泌動力學可能是造成腫瘤休眠喪失的原因。因此，手術和麻醉誘導的免疫抑制可能過HPA軸和SNS激活促進腫瘤患者的複發。

圖2. 手術和麻醉引起腫瘤進展的可能假設

總結

目前臨床前研究表明，手術創傷和圍術期管理引起的免疫抑制可能促進某些類型腫瘤患者的腫瘤複發。與吸入麻醉藥和阿片類藥物相比，似乎局部麻醉和丙泊酚可減少手術應激、圍手術期免疫抑制和血管生成。儘管麻醉藥、免疫功能、生存期和微小轉移灶之間的因果關係仍有待闡明，但一些正在進行的前瞻性隨機對照試驗可能為將來有關麻醉對術後腫瘤複發的影響提供更多的證據。

（編譯 董靜；審校 繆長虹）

參考文獻：

論腫道麻」系列回顧

12.圍術期管理與腫瘤相關認知功能損傷

44.確診結直腸癌後服用NSAIDs還來得及嗎？

45.線粒體代謝:腫瘤進展的陰與陽

51.生理和病理狀態下的血管內皮細胞代謝

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