生活環境中干擾內分泌的物質會誘導癌症發生！

在過去25年里，激素依賴性癌症的選擇性增加令人非常擔憂，讓我們開始思考環境中無處不在的EDs數量的增加是否為部分原因。但想要回答這個問題至少要克服四個難題：

1.EDs有很多種，我們生活的環境中就有超過350多種的合成分子。之所以開發EDs是因為它們具有一些有益的特質（例如，用於抵禦瘧疾的DDT，以及食品包裝中使用的雙酚A）。而且許多EDs會經過不同機制調節各種激素的功能或新陳代謝。因此，需要單獨考慮每個ED的毒性、作用機制和禁止後果。

2.致癌作用是一個緩慢的過程,會在突變或表觀遺傳修飾開始時啟動因子的作用下，很早(甚至在子宮內)就啟動了；然後在啟動子作用下（雌激素和雄激素）於晚年（通常在50歲後）顯現出來。這些啟動子會刺激青春期後的激素依賴型癌症的發展。

3.因為癌發生也是一個多因素過程，所以很難從人類認識論研究中評估每一個因素的致病責任程度。

4.根據受影響組織，癌症會有相當大的異質性。

因而本文決定將討論具體限制在乳腺癌和三種EDs——distilbene,雙酚A(BPA),和滴滴涕(DDT)——之間的關係。討論的幾個研究內容包括法國癌症記錄、幾十年來對人群的流行病學研究，使用細胞培養的大量體外實驗研究，以及活體動物研究。

【1980年起法國癌症記錄】

對癌症趨勢的分析可以幫助我們確定潛在癌症誘因的本質。自1980年以來，不同癌症類型的發病率各不相同。某些常見癌症如胃癌或宮頸癌已經減少了；但有些癌症在各種激素影響下卻有所增加，特別是乳腺癌和前列腺癌。因而決定將討論局限於激素依賴型癌症和那些干擾雌激素活性的EDs。

最常見癌症——女性乳腺癌和男性前列腺癌——的發病率在1980年至2005年期間增加的最多。根據法國癌症記錄,乳腺癌和前列腺癌的發病率分別開始從2005和2010年下降(圖1)。下降的部分原因可能是由於法/美國女性的更年期激素治療的減少，以及對前列腺癌的血漿PSA水平篩查的顯著減少。

圖1：癌症發病率分別從2005年開始（乳腺癌）和2010年開始（前列腺癌）輕微下降

【圖1說明：1980-2012年間，法國乳腺癌和前列腺癌的發病率和死亡率。在經歷了明顯的增長期後，乳腺癌發病率從2005年開始下降，前列腺癌從2010年開始下降。在此之前，乳腺癌的激素絕經治療和前列腺癌PSA檢測也都出現了急劇下降。】

而環境和/或食物對乳腺癌病理生理學的影響也許可以通過以下事實證明：亞洲女性移居美國後患乳腺癌的幾率增加。

【20世紀80年代關於雌激素在乳腺癌發生作用機制方面的研究】

有兩種主要假說：雌激素直接作用於乳腺細胞，或者通過其他細胞或血漿因子間接作用。在20世紀80年代，本文的研究人員和MarcLipmann實驗室傾向於直接影響，因為觀察到了兩個表達雌激素受體a（ER+）乳腺癌細胞系（MCF7和T47D）的有絲分裂效應。但是，細胞培養基應該沒有任何含有雌激素活性的化合物，無論是在血清還是在生長介質中。

而促有絲分裂效應不可再生的原因是在控制細胞培養（無雌二醇補充）的生長介質中有雌激素的存在。可能的罪魁禍首是苯酚紅色染料（一種pH值指示劑，可以很容易消除掉），以及由某些塑料瓶釋放的因子（隨後被KrishnanAv等人確認為雙酚A）。

【研究最多、被認為是女性致癌物的三種ED：DDT，distilbene和雙酚A】

DDT:一種有機氯殺蟲劑

DDT從1940年到1970年間被廣泛用於對付蚊子，抵抗它們傳播給人類疾病，比如瘧疾。不過從1945年開始，人們建議謹慎使用DDT，因為其在環境中的持久性被證明和水生動物的雌激素影響和鳥類不育有所關係。1970年，DDT在美國被禁止。

但是直到2011年，根據來自美國加州50年以上（涵蓋接觸時的血漿DDT水平）的跟蹤結果顯示，在產前或圍產期接觸過DDT可能存在風險。另外兩項研究也證實了DDT的毒性取決於接觸的性早熟程度。而Seveso等人的研究也得出相同結論:只有意外接觸二惡英的年輕女性患乳腺癌的風險更高,但二惡英抗雌激素活性可能會保護成年女性。

Distilbene

Distilbene（己烯雌酚，DES）是一種對ERs有強烈親和力的合成化合物，也是第一個被證明有致癌性的化合物。首先，由於缺乏雌激素，在子宮內使用DES給母親治療激素不育症，也因此誘發了女兒和孫女的婦科癌症。由於乳腺癌和子宮內膜癌的高發率，很難確定其增加的風險。而陰道中明顯細胞腺癌的發生其實非常罕見，也從而引發了母親治療使用的distilbene和癌症因果關係的研究。1971年，美國禁止在懷孕期間使用distilbene。

此外，現已有大量的老鼠研究證實了這一因果關係，並使研究其機製成為可能。第一個分子目標已識別。ERa基因的雙重失活抑制了distilbene的致癌作用。之後也有結果表明，通過遺傳和/或主要的表觀遺傳（例如，CpG甲基化）機制，distilbene會干擾雌激素目標組織的正常發育。改變了的發育是癌變的一個早期階段，只會在卵巢雌激素的促進作用下、青春期後開始顯現出來。

雙酚A

雙酚A對乳腺癌和前列腺癌的影響主要是由北美和丹麥的實驗室研究的，可以看到各種觀點以及美國內分泌學會（American Endocrine Society）的一致意見。雙酚A結構包含2個酚類，如distilbene，但在不同空間方向上，解釋了對ERa低親和力以及它的低雌激素活性。儘管根據國家醫學研究院（FrenchNational Academy of Medicine）觀點，法國提出了對雙酚A的一般禁令，但歐洲方面仍在討論中，因為除了玻璃嬰兒奶瓶之外，還沒有其他替代品。下面為對雙酚A現有的認知：

-雙酚A的聚合物已經在食品包裝（食品罐頭中的聚碳酸酯和環氧樹脂）以及一些牙科粘合劑和收銀收據中使用了50年之久；在高溫或極端pH環境下的釋放可能是有毒的。它在失活後，成年人會迅速通過肝臟將其作為一種葡糖苷酸共軛物排出，但胎兒和幼兒卻會排出的很慢。

-雙酚A的持續人體接觸（在血漿，尿液，牛奶和羊水中監測）通常更容易發生在幼兒中。它的水平因營養而異，並且已發現接近於在實驗研究中觀察到在嚙齒動物和猴子中發展的前致癌性乳腺病變。

-在對小鼠和大鼠的所有研究中，無論何種給藥方式，均發現了雙酚A對嚙齒動物乳腺的前、圍產期促絲裂效應。它導致了前致癌性乳房病變（導管增生）和原位導管癌的顯著增加，但不包括在籠子里或在飼料中投放的外源雌激素如雙酚A等。

-一些研究表明，相比於更高劑量，雙酚A在25 mg/kg時為更強的乳腺共致癌物質。而在歐洲，雙酚A的劑量已被降低到每天5 mg/kg，與美國和加拿大相同。

-雙酚A還可以通過其他的核或膜（可能是GPR30）受體，或其他蛋白質（如CYP 450酶）作用，也能通過早期機制來更改發育過程中對雌激素的敏感性。

【結論】

包括在細胞株體外實驗和動物體內進行的融合實驗，結合監測暴露在EDs中女性群體的流行病學研究，為EDs共同致癌作用的結果提供了強有力的證據：即這種作用直到生命晚期才顯現出來。例如,雙酚A和DDT在早期子宮內或圍產期對乳腺癌的作用影響，要在青春期很久以後才顯露出來(表1)。其他EDs(包括PCBs,對羥基苯甲酸酯類、二惡英和某些殺蟲劑)對乳腺癌和前列腺癌影響的顯現也都比較遲。

表1：研究方法預測流行病學來評估癌症風險

【表格說明：以上這三種方法可以互補以研究ED在癌發生過程中的作用機制。流行病學研究結果應與實驗（在體外和體內）研究一致。但是流行病學更為複雜，獲得結果要慢得多。很多時候，父母和後代需要被監控幾十年；在和父母初次接觸中也要檢測他們的EDs（和/或他們的代謝物）。】

由於潛在的有毒化合物含量高、隨時間的變化以及在環境和食物鏈中的持久性，確定每個ED對致癌作用的影響程度是不可能的。而其他因素也可能會導致這些癌症的發病率上升（如飲食、生活方式、篩查、由於乳腺癌而延遲懷孕等等），讓研究變得更加困難。在單獨和成人評估中，每個分子的毒性都可能較低，但綜合評估時可能會變高。毒性的程度也因每個個體的遺傳背景而異，在幾項研究中都顯示了對激素和ED混合物敏感度的變更。

此外，由流行病學家和毒理學家評估的分子毒性，應該引導立法者立法、並不將其歸類為「內分泌干擾物」。目前還沒有證明毒性作用是由於激素紊亂造成的。而有些EDs可以產生有益的效果，比如根據濃度的染料木黃酮（亞洲人食用的大豆成分），以及其他植物雌激素，會對激素依賴性癌症有保護作用；不過對男性生殖有毒害作用。

因此，並不是所有EDs都潛在致癌，有些是無害的，或者低劑量時有保護作用，就像大豆植物雌激素。但當體內毒性機制未知時，管理者應避免根據體外ED分類試驗進行立法控制。每一個分子都應從機制和毒性來分開考慮。此外，對於人體內的毒性實驗，需要長時間且花費昂貴的實驗測試。

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