大咖解讀！2018年ASCO會議胃癌最新研究進展

北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授分享了目前胃癌和GIST方面的研究新進展。

作者丨沈琳 李健 張小田

來源丨北京大學腫瘤醫院消化內科

本文根據沈教授在2018 POST-ASCO GI會議中的講題整理，總結為2017胃癌年度進展及2018 ASCO-GI胃癌解讀。

一

分期

2018年發布AJCC第八版TNM分期，主要更新包括：

1.食管胃結合部重新分類

腫瘤侵犯胃食管結合部但中心位於胃食管交界線以下2cm以外區域（A）或腫瘤中心位於胃食管交界線以下2 cm以內，但腫瘤未侵及胃食管交界線（B）應按照胃癌標準進行分期。

腫瘤侵及胃食管交界線且中心位於胃食管交界線2 cm 以內（C），則應按照食管癌標準進行分期。

2.單一分期系統更改為綜合分期系統

除了病理分期（pTNM），增加治療前的臨床分期（cTNM），以及新輔助治療後病理分期（ypTNM）。

3. 細化淋巴結分組

將N3分為N3a、N3b。這些更新將對臨床實踐具有重要的指導意義。

二

圍手術期

歐洲的圍手術期治療是術前聯合術後，ECF前後各3周期是標準治療。這種治療模式深刻影響了中國的治療，雖然中國沒有採用ECF，但採用了術前聯合術後的模式。

FLOT4研究

ECF毒性很大，臨床應用中受到很大限制。FLOT4研究用奧沙利鉑、多西紫杉醇取代原來的蒽環類藥物和順鉑，比較圍手術期FLOT與ECF/ECX治療可切除G/GEJ腺癌。結果顯示，FLOT方案術後化療完成率更高，R0切除率更高，降期更好。亞洲國家多採用兩葯聯合方案，所以中國將進行比較兩葯與三葯聯合的RESOLVE-2 研究。

韓國回顧性研究

亞洲以及中國的胃癌術後輔助治療常規使用替吉奧（S-1）或XELOX方案。對此，日韓有很多爭議，如S-1一年與XELOX方案半年哪個更好。對此，進行了很多比較和亞組分析，沒有臨床研究。

於是，韓國進行了一項回顧性分析，結果顯示，整體上S-1與XELOX對II、III期患者的治療效果沒有差別；亞組分析顯示，XELOX對IIIB、IIIC患者的效果優於S-1，兩者對II、IIIA期患者的治療效果沒有差異。

J-CLASSIC與SOXaGC研究

2018年ASCO-GI上報告了S1聯合奧沙利鉑或卡培他濱聯合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果。結果顯示，兩種方案對II、III期患者的治療效果沒有差異。

研究得出結論，在III期患者中SOX與CAPOX輔助治療的結果相似。在不同組織學類型和分期亞組中觀察到的治療效果差異值得在更大隊列中進一步評估。

CCOG 1102研究

大家關注的還有腹腔灌注化療，熱灌注化療，這方面已經達成很多共識。此外還有腹腔沖洗，常規以3000ml生理鹽水進行沖洗。2018年ASCO-GI上 CCOG 1102研究則使用10000ml沖洗，認為如果腫瘤細胞是10^10，經過10次灌洗後腫瘤細胞將不復存在。

CCOG 1102研究探索了標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗（EIPL）對於≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局，目的是在III期多中心研究中證實T3-4胃癌患者使用EIPL（10000ml）較傳統腹腔灌洗（3000ml）的優效性。

結果顯示，兩組OS無差異，DFS有一定差異；亞組分析顯示，一些比較晚期的患者有一定效果，如T4A。所以未來對人群選擇方面可以進行探索。

三

藥物

總體而言，胃癌的靶向治療失敗多，有效少，但也有期待。

以往抗HER2治療（HELOISE 與 GATSBY研究），以及增加樣本量，在曲妥珠單抗基礎上一線再加帕妥珠單抗（JACOB研究）等，結果都失敗了。二線抗HER2治療，MET抑製劑治療（RILOMET-1與METGastric研究），也都失敗。

2018 ASCO-GI

RAM聯合化療以及單葯在二線治療中都獲得成果，但是一線聯合FOLFOX治療失敗。2018年ASCO-GI報告的RAINFALL研究，RAM聯合卡培他濱、順鉑一線治療也失敗。

PARP抑製劑在II期研究中顯示較大差異，尤其是對ATM陰性患者，但是III期的GOLD研究失敗。此外，雙靶向聯合化療一線治療HER2陽性G/GEJ腺癌的JACOB最終結果為陰性。

目前結果喜人值得期待的是CLDN18.2單抗，在II期研究中顯示很好的結果，期待III期的FAST研究結果。

四

免疫治療

胃癌免疫治療在三線獲得成功，2017年9月，美國FDA基於KEYNOTE-059研究，加快批准Perbrolizumab用於晚期G/GEJ患者的三線治療；日本基於ATTRACTION-02研究，批准Nivolumab上市用於治療化療後進展的不可切除的晚期或者複發性胃癌。

ATTRACTION-02研究採用Nivolumab單葯治療三線及以上晚期G/GEJ腺癌，結果顯示，相比安慰劑，Nivolumab治療的OS延長1.2個月，死亡風險降低38%。OS延長較短，獲益人群較少，但是患者一旦獲益，則生存期較長。

免疫治療在三線治療有效，但是在二線中效果不如化療。二線化療藥物紫杉醇除了具有細胞毒性，也具有免疫調節作用，疾病收益人群在50%以上。所以免疫治療需要選擇合適人群，才能取得比化療更好的效果。但問題是，現在所有一線、二線、三線研究都是全人群，即便是將PD-L1的cut-off設為1%。沈教授表示，1%的cut-off幾乎是偽概念，不能代表這一人群對免疫檢查點抑製劑是否敏感。

五

精準

全癌種突變研究——MSK-IMPACT

全癌種突變研究MSK-IMPACT由Memorial Sloan Kettering Cancer Center發起，描繪10000餘不同腫瘤患者的突變譜。研究發現，胃食管癌中kinase融合數相對較少, 但突變負荷（TMB）較高。臨床試驗中採用不同的檢測平台進行TMB檢測，且高TMB的cut-off值也各不相同。今後需要前瞻性的在臨床研究以及臨床實踐中，探索和研究最佳的檢測方法和cut-off值。

西方將胃癌、食管癌放到一起，認為都是高頻突變。需要注意的是，第一，食管鱗癌是高頻突變，與胃癌不同；第二，胃癌的高頻突變是指多個突變，但每個突變的峰值都非常低。所以，胃癌免疫治療非常複雜，而且胃本身就是免疫器官。

全癌種MSI研究

研究鑒定18種腫瘤中的超過200,000個微衛星區域，篩選MSI。結果發現，胃癌MSI比例高，MSI-H人群預後更好。胃癌是高頻不穩定的瘤種之一，所以有對免疫治療敏感的基礎。

全癌種轉錄組與病理預後研究——HPA project

胃癌發病的基因與其他瘤種相似，即易感基因相似，但是在宿主胃上發生很多改變，預後基因不一樣。所以異病同治需要慎重，抗HER2治療給人留下了經驗教訓。

胃癌蛋白組學研究——瀰漫型胃癌

瀰漫性胃癌是治療難點，針對此進行了胃癌蛋白質組學研究。研究基於瀰漫型胃癌胃鏡活檢組織的質譜分析，分為三種亞型，發現有對免疫治療敏感的人群，約佔1/3。

新型功能分析模型

繼小鼠PDX後，新型功能分析模型如斑馬魚PDX、organoid、CR細胞證實可用於指導患者用藥。這些模型用於篩葯，可以更好指導臨床實踐。

國家慢病課題

中國批准了1700萬經費胃癌靶向治療項目，用於靶向藥物治療胃癌的早期臨床研究及多中心大樣本臨床研究。相信未來在胃癌靶向治療方面能有新的突破和治療方法。

對於胃癌，未來必須基礎研究，最重要的是精準的免疫治療，尋找生物標誌物和適用人群。

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