案例分享：肺癌患者遇到EGFR不常規突變怎麼辦？

肺腺癌中有約40%的患者會出現EGFR的突變，其中90%多的患者突變的形式為常見的19外顯子缺失及L858R突變。針對常見突變，目前有眾多可用藥物：易瑞沙、凱美納、特羅凱、泰瑞莎、吉泰瑞。然而針對一些不常見的突變如18和20外顯子的S768I、G719C的肺癌患者該選擇何種靶向葯呢？今天小編展示一篇同時具有罕見EGFR突變及KRAS突變的肺腺癌患者使用阿法替尼臨床顯效的案例。

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病情簡介

患者74歲男性，無吸煙史，在2011年4月診斷為肺腺癌，臨床分期IIA（cT2aN1M0）。在手術過程中發現了胸水，遂制定了挽救治療方案：5周期的卡鉑+貝伐單抗+S-1治療，二線使用培美曲賽。但隨後患者出現了腰椎的骨折，PET-CT顯示是由於肺癌骨轉移導致的病理性骨折。同時伴有血清CEA急劇增高。提示病情進展。

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基因檢測發現EGFR和KRAS雙突變及罕見突變

既往流行病學顯示，不吸煙的非小細胞肺癌患者發生EGFR突變的概率會更大，因此考慮到該患者的無吸煙個人史，醫生在那個年代就積極採用了基因檢測，結果發現EGFR 突變（18外顯子的G719C突變及20外顯子的S768I突變 ）以及KRAS突變（E49K），突變丰度分別為15.7%、19.5%、6.6%（圖1）。

圖1

突變的發現是治療很好的轉機，但是這三個突變都不是臨床常見的突變，該用哪種TKI藥物呢？臨床醫生查閱了相關的研究文獻，臨床前研究顯示，對於EGFR的不同類型的突變，二代的阿法替尼抑制罕見突變的腫瘤細胞生長的藥物濃度即IC50值是明顯最小的，呈現出比其他TKI更好的藥物敏感性。

醫生在治療之後也進行了自己的相關試驗驗證，檢測了表達L858R 或S768I罕見突變的Ba/F3細胞系對不同TKI藥物的敏感性，IC50值上仍表現出阿法替尼較其他TKI的高敏性。

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阿法替尼顯效

基於研究理論，患者三線接受了阿法替尼 40mg 每天一次的口服用藥，在服用1月後，CEA水平從254.5 下降到 104.1 ng/ml。但由於出現了2級皮膚毒性，阿法替尼劑量在36天的時候從40mg降到30mg，在接受治療11個月後患者PET-CT顯示骨轉移的代謝值明顯下降。到文章發表患者使用20mg/天超過12個月了，CEA水平明顯減低維持在5ng/ml的水平。

治療前

治療後

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總結討論

該案例比較特殊，一是出現了EGFR/KRAS的雙突變，二是兩個突變都是罕見類型的突變。一般情況下，在肺癌中，EGFR突變與KRAS突變相互獨立。同時出現並不常見。KRAS常見的突變為G12G13位點的突變，但針對該突變目前無好的藥物，也是肺癌治療的難題，其目前較為明確的理論就是KRAS突變是EGFR TKI預後不好的指標。但在該研究中，醫生更多地採用EGFR-TKI的藥物用藥，基於KRAS位點的難為性，同時也是基於之前一篇報道顯示在雙突變中，KRAS的突變往往不是驅動腫瘤形成的主導突變，因此該患者仍然表現良好的治療效果。阿法替尼在EGFR罕見突變上表現出獨特的敏感性提示臨床遇到EGFR罕見突變時優先考慮二代TKI。

小編有話說

阿法替尼作為二代TKI，相較一代，有兩大特點：為EGFR不可逆抑製劑，同時是EGFR和HER2的廣泛抑製劑，因此作用強度及範圍更大。目前有兩大適應症：EGFR陽性的轉移性非小細胞肺癌；之前治療過的轉移的肺鱗癌。基於以上特性及LUX-LUNG1、4的研究，臨床上部分患者會在一代TKI效果不明顯時更換2992，也延緩出一定的緩解期，但可惜的是，對T790M突變阿法替尼並沒有表現出敏感性。但以文中也提及了阿法替尼的另一重要價值，即對罕見EGFR突變的覆蓋性，如對於G719X, L861G及 S768I這三種罕見突變阿法替尼有明確的臨床療效。不過阿法替尼的毒性也比其他TKI大一些，因此毒性產生時適度的減量也未嘗不可。

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參考：

Case report: Durable response to afatinib in a patient with lung cancerharboring two uncommon mutations of EGFR and a KRAS mutation。

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