聯合艾氯胺酮：難治性抑鬱患者的新希望？
醫脈通導讀
《來點評》欄目立足於領域前沿研究，並邀請國內一線臨床醫生分享精彩見解，旨在為國內精神科同仁搭建橋樑，實現研究成果向臨床實踐的轉化。
本期《來點評》，我們邀請到了寧波市第一醫院季蘊辛主任及北京大學第六醫院蒲城城博士，對發表於2017年12月JAMA Psychiatry的一項研究進行點評。
大約三分之一的抑鬱症患者對現有抗抑鬱葯應答不佳；即便治療有效，當前抗抑鬱葯的起效速度及治癒率也往往難以讓人滿意。研究顯示，谷氨酸能神經傳遞異常參與了心境障礙的病理生理學進程，而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮已在多項研究中展示了其快速改善抑鬱癥狀的潛力。然而，氯胺酮需靜脈給葯，對其臨床應用造成了限制。
作為氯胺酮的右旋異構體，艾氯胺酮（Esketamine）與NMDA受體的親和力高於左旋異構體。此前已有研究顯示，艾氯胺酮靜脈給葯可快速改善抑鬱癥狀；目前，研究者正在研發給葯更方便的經鼻劑型，用於治療難治性抑鬱（TRD）。日前，研究者開展了一項2期隨機雙盲安慰劑對照研究，旨在探討艾氯胺酮經鼻給葯聯合口服抗抑鬱葯治療TRD的療效及安全性，該研究於2017年12月27日在線發表於權威期刊《美國醫學會雜誌 · 精神病學》（JAMA Psychiatry，影響因子 15.307）。
本項研究共納入了67名TRD患者（女性38人，平均年齡44.7[10.0]歲），基線時30項抑鬱癥狀學問卷（IDS）總分≥34，提示中重度抑鬱。研究第一階段（1-15天），這些受試者在口服抗抑鬱葯的基礎上以3:1:1:1的比例隨機分入安慰劑組、艾氯胺酮28mg組、艾氯胺酮56mg組及艾氯胺酮84mg組，每周經鼻給葯2次，雙盲治療2周；第二階段（15-74天），來自安慰劑組的28名中重度抑鬱患者以1:1:1:1的比例重新隨機分入上述四組，其他患者維持原治療方案，接受開放標籤治療，給葯頻率逐漸減至每周一次及每兩周一次。研究主要轉歸為每個治療階段基線至第8天的MADRS減分情況。
（點擊看大圖）
圖1 各治療組的MADRS減分情況
（Daly EJ, et al. 2017）
結果顯示，艾氯胺酮三個劑量組的MADRS減分均顯著優於安慰劑組（28mg: ?4.2 [2.09]；56mg: ?6.3 [2.07]；84mg: ?9.0 [2.13]），差異均具有統計學意義，且呈現顯著的量效關係（P
作者認為，本項研究首次探討了經鼻給予艾氯胺酮治療TRD的療效及安全性；其結果令人振奮，但仍有待更大的規模研究進一步加以確認。
文獻索引：Daly EJ, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2017 Dec 27. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3739. [Epub ahead of print]
（專家按姓氏筆畫排序，排名不分先後）
目前的抗抑鬱葯治療中，約三分之一的抑鬱症患者對藥物應答不佳，且多數藥物起效時間慢，臨床治癒率低。NMDA受體拮抗劑氯胺酮在多項研究中展示了其快速改善抑鬱症的潛力，其右旋異構體艾氯胺酮作為一種新型的抗抑鬱葯與NMDA受體的親和力高於左旋異構體，有著非常廣闊的前景，尤其在難治性抑鬱的患者中，艾氯胺酮靜脈製劑可以快速改善抑鬱癥狀。目前艾氯胺酮鼻噴劑型研究結果顯示，不同劑量的艾氯胺酮對抑鬱的有效率與安慰劑相比具有統計學意義，且呈現顯著的量效關係，總體耐受性好。
從醫生的角度來說，難治性抑鬱症患者藥物治療的選擇有限，且抗抑鬱葯的起效時間普遍偏晚，這使醫生急需一種起效快、臨床治癒率高的抗抑鬱葯來更好地治療難治性抑鬱症患者。從患者的角度來說，抗抑鬱葯治療的副反應大，藥物的臨床治癒率不高，這使他們急需起效迅速且療效優良的抗抑鬱藥物來改善癥狀。
在抑鬱症的臨床治療實踐中，宜選用快速起效、副反應小且臨床效果好的治療藥物以達到快速改善患者癥狀、增加依從性及避免複發的效果，使患者得到最大程度的獲益。而對於難治性抑鬱症患者，在治療時可聯合使用不同作用機制的抗抑鬱藥物，或聯用增效劑，來提高治療效果。
面對疾病時，醫生總希望自己有十八般兵器，而不是五把劍、三把刀，因為套路被摸清就不容易贏了。抑鬱障礙作為一組高異質性疾病，可能存在不同的亞型，各亞型之間的病理過程也可能有所差異，因此可能需要不同作用機制的抗抑鬱葯。SSRI、SNRI大行其道多年，卻因機制類似只能改善三分之二抑鬱障礙患者的癥狀，直至新型藥物氯胺酮的出現終於讓精神科醫生在面對難治性患者時有了一些期待。但是，靜脈使用的方法讓氯胺酮受到很大限制。
基於此Ella等採用隨機對照試驗的方法探索了抗抑鬱葯基礎上聯合氯胺酮經鼻給葯對於難治性抑鬱障礙的有效性和安全性，該研究發表在2017年12月JAMA psychiatry：67例受試者經過10周治療及8周後續隨訪，結果發現不同劑量的氯胺酮組均優於安慰劑組，且具有量效關係，氯胺酮總體耐受性良好。
該研究對於未來的藥物開發與臨床應用具有很強的指導意義，但我們還需謹慎考慮氯胺酮長期療效和安全性的問題，因為我們在該研究中看到，相比於第1天的療效，28mg和56mg劑量組的第8天療效有下降趨勢，這種趨勢是否對成癮風險有所提示。成癮一直是氯胺酮長期使用的一個潛在焦點問題，未來的研究也會主要關注氯胺酮長期療效和安全性。而同樣作為NMDA受體拮抗劑，氯胺酮與美金剛表現出完全不一樣的臨床效果，因此對於氯胺酮抗抑鬱的作用機制也值得進一步的探究。
精神科治療一直處於經驗性用藥的階段，雖然近年來個體化治療或精準治療的呼聲越來越高，但是在精神科尚未有突破性進展。目前，最大的阻礙可能還在於精神障礙的診斷分類系統。精神科診斷一直以癥狀學診斷為主，缺乏用於診斷的生物標誌物，我們尚不清楚抑鬱障礙究竟可以分為幾個亞組以及不同亞組的病理機制是否各有不同。治療對象尚不明確，如何談及精準治療。
對患者而言，追求療效最大化同時副反應最小化的期望，依然無法以客觀標準體現出來，不斷的「試錯」治療會損耗患者的治療期望和依從性。維持治療的時間和複發風險的評估也無法實現客觀化和標準化，所以有些需要長期服藥的患者可能提前中止治療導致複發，而有些不需要長期服藥的患者可能一直不敢停葯。臨床中很多所謂的標準（例如維持治療時間和藥物劑量）是否是正確的，尚未可知。
在這種情況之下，我們要如何優化抗抑鬱治療？
首先，還是要強調正確診斷的重要性，比如單相抑鬱和雙相抑鬱的鑒別，比如真性痴呆和假性痴呆的鑒別，一旦診斷錯誤，治療就很難奏效。
其次，治療開始階段醫患聯盟具有非常重要的作用，首次訪談就要考慮到全病程管理和疾病宣教，每一次選葯都要兼顧短期療效/副反應和短期療效/副反應。
再次，我們的治療目標並非簡單的不惜任何代價將抑鬱癥狀消除，而是要以最小的代價幫助患者達到臨床痊癒。在這種考慮之下，單葯治療會更為可取。
同時，我們還需要重視足量足療程治療，因為研究已經證實殘留癥狀的存在會導致抑鬱複發風險升高。很多時候，患者沒有達到理想的治療目標，是因為醫生沒有給予充分劑量的治療藥物。而對於足療程的設定，需要考慮患者的社會心理因素影響。
最後，我們可以根據抑鬱障礙患者的臨床特徵來推測腦內神經遞質的變化，從而選擇更有針對性的抗抑鬱藥物，雖然這種方式不能解決所有問題，但至少可以讓我們不會完全盲目。
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