成人幽門螺桿菌根除後複發的研究進展

幽門螺桿菌(Hp)是一種生長在胃及十二指腸內，微需氧的革蘭陰性(G-)桿菌，感染可在兒童時期獲得，並可在體內建立終生感染。Hp感染可誘發慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等多種胃腸疾病，且與多種胃腸外疾病有關。根除Hp與胃癌、消化性潰瘍及其併發症的防治密切相關。目前有多種Hp根除方案，包括：經典三聯療法、四聯療法(含或不含鉍劑)、序貫療法、伴隨療法、混合療法及非抗生素療法等。現普遍認同在根除治療結束後停葯4周以上確認其根除效果。He等的薈萃分析顯示，序貫療法的根除率為84.3％，伴隨療法的根除率為86.7％，混合療法的根除率為86.6％。隨著Hp對抗生素的耐葯率增加，基於抗生素療法的根除率也逐漸降低，目前三聯療法根除率僅為70%。然而，即使應用目前最有效的治療方案，Hp仍然存在複發。2015年京東共識意見發表後，Hp感染再度成為人們討論的熱點，Hp感染的複發可以引起消化性潰瘍及胃癌等疾病複發，因此探討與複發相關的因素至關重要。本文將對Hp感染複發的相關研究進展做一綜述。

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Hp感染複發的性質及其相關定義

Hp感染複發是指Hp陽性的患者經正規治療，Hp根除成功一段時間後，在1個月內未服用抗生素、半個月內未服用抑酸劑及抗酸劑的情況下，再次行Hp檢測的結果為陽性。複發一般包括兩種不同的機制：再燃和再感染。

1.1再燃

再燃是指Hp根除成功後，Hp原始菌株再出現。根除治療並未徹底清除Hp，根除藥物的持續作用使菌株總量及活性暫時降低，菌株分布發生變化或隱藏在不易被檢測的部位，導致在治療後的短時間內檢測Hp的結果為陰性。隨著停葯時間的延長，藥物持續作用變弱甚至消失，菌株活性逐漸恢復並大量繁殖，此時檢測Hp，結果復變陽性。

1.2再感染

再感染是指經根除治療，Hp原始菌株被徹底清除，一段時間後，宿主重新感染Hp新菌株(與原始菌株不同)，檢測結果再次為陽性。再感染可能與多種因素有關。

1.3Hp感染複發的臨床診斷

再燃和再感染的鑒別可有助於指導臨床採取相應的治療和隨訪措施，對於醫療實踐有重大意義。目前Hp感染複發的臨床診斷取決於複發的時間、胃黏膜組織學和細菌學等。若不鑒定Hp菌株，便很難區分再燃和再感染。在臨床實踐中，普遍認為，Hp根除成功後第一年內的複發多是再燃，一年或多年以後複發，則多為再感染。目前應用DNA指紋圖譜技術，比較治療前和複發後Hp的DNA指紋圖譜，兩次圖譜相同則考慮為再燃，不同則考慮為再感染。Raymond等應用分子工具分析兩個管家基因(hspA和glmM)的多態性來確定每個分離菌株的基因型來區分再燃和再感染。

目前只有少數研究應用DNA指紋圖譜技術或分子工具區分再燃和再感染。有研究表明，新菌株的再感染主要發生在Hp感染率高的發展中國家。

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最近研究中的Hp複發率

相關研究表明，發展中國家的Hp感染複發率高於發達國家。發達國家的Hp感染年複發率可以達到1.45％，發展中國家的Hp感染年複發率可能高達12％。有研究顯示，再感染更常見於許多發展中國家，可能與發展中國家的Hp高感染率和再次暴露於危險因素的高風險有關。基於此，發展中國家和發達國家可能需要採取不同的Hp隨訪方法。近年與Hp感染複發及可能的影響因素有關的研究見表1。

美國阿拉斯加州的一項對Hp成功根除的患者進行2年的隨訪研究顯示，Hp感染的年複發率為7.9%。伊朗北部的一項前瞻性研究顯示，Hp感染的年複發率為5％。西班牙的一項對1000例患者進行的長達5年的隨訪結果顯示，Hp感染年複發率為2.6%，該研究提出Hp感染複發與年齡及根除方案的選擇有關，年齡越小，Hp感染越易複發，同時治療效果相對較差的根除方案可能更易伴隨Hp感染複發。葉門的一項研究顯示，Hp感染高達34％的年複發率可能與其國民的Hp高感染率有關。義大利的一項平均7個月的隨訪研究顯示，其Hp感染的年複發率為28.6％。希臘的研究中Hp感染的年複發率為7%，該研究表明，Hp感染複發亦增加消化性潰瘍複發的風險。新加坡的研究顯示，Hp感染的年複發率為3.75％。土耳其的一項研究顯示，其Hp感染年複發率可高達41.46％，這可能與土耳其的衛生和環境因素有關。立陶宛的研究中其Hp感染年複發率為3.36％。韓國的一項研究表明，其Hp感染年複發率為3.51％，男性和低收入與Hp感染複發有關。周麗雅等的研究顯示，中國Hp感染的年複發率為1.7%。

部分研究應用DNA指紋圖譜或基因分型技術鑒定菌株，以區分再燃和再感染。秘魯一項研究顯示，其Hp感染的年複發率為20.2%，該研究通過使用多態性DNA指紋圖譜的隨機擴增分析Hp菌株，結果28例複發病例中，6例(21%)與原始菌株相似，22例(79%)與原始菌株不同，該研究同時提出，在外就餐是Hp再感染的危險因素。在日本，Take等對1609例患者進行的最長可達12.5年的隨訪結果顯示，日本Hp感染的年複發率僅為0.22％，利用DNA指紋圖譜技術檢測26個複發病例，17(65.4%)個病例的Hp菌株不同於原始菌株，年再感染率為0.14%。墨西哥的一項2年的隨訪研究顯示，其Hp感染的年複發率為22.7％，該研究通過基因分型發現，在12例複發病例中有9例(75%)為新菌株再感染，3例(25%)為原始菌株再燃，結果表明，Hp根除成功後，患者可能暴露於多種再感染來源的環境中。越南的研究中其Hp感染的年複發率為23.5％，應用DNA指紋圖譜技術分析菌株的結果顯示，58.8％的菌株與原始菌株相同，41.2％不同。巴西一項對患者進行了5年隨訪的研究顯示，其Hp感染的年複發率為1.8％，該研究通過測試Hp的15個不同基因，發現Hp複發多為再燃。

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Hp感染複發的影響因素

Hp是一種感染性病原體，糞-口、口-口途徑是最常見的傳播方式。診療環節(包括診斷方法及治療方案的選擇)及衛生環境等多種因素均可能導致Hp感染的複發。

3.1檢測方法與標本採集的局限性導致出現假陽性或假陰性結果

3.1.1檢測方法

檢測Hp感染的常見方法有侵入性和非侵入性兩類檢查。侵入性檢查依賴於組織活檢，包括：快速尿素酶檢查(RUT)、組織學檢查、細胞學檢查及細菌培養。非侵入性檢查包括：14C或13C尿素呼氣試驗(UBT)，糞便抗原檢測，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)等。未進行治療的Hp患者，胃內Hp數量多且分布廣，侵入性檢查和非侵入性檢查的敏感性及特異性均高；但根除治療結束4周時，藥物的作用使Hp的總量減少、濃度及酶活性降低、分布發生改變，若只採用其中的一種方法來檢測Hp，其敏感性及特異性均不高，可能出現假陰性結果。

3.1.2標本採集

Hp常定植在胃或十二指腸內，標本採集的部位或數量可以影響檢測方法的敏感性。由於藥物等的作用，HP在胃內的分布可以發生改變，如：胃竇部數量減少或消失，胃體或胃底部數量增多，如果此時僅在胃竇部取活檢進行Hp檢測，可能導致假陰性結果。

以上兩種情況，根除後的檢測結果可能是假陰性，實則是Hp根除失敗。根除治療結束一段時間後，藥物作用減弱或消失，Hp活性恢復並大量繁殖，再次檢測Hp時，結果又變為陽性，此種情況則被誤認為Hp感染複發。而兩種及多種檢查技術的組合可提高檢測靈敏度，提高判定根除效果的準確性。所以，建議聯合應用兩種及以上的檢查方法來檢測Hp感染及複發。胃鏡下取活檢時，可在胃竇、胃體甚至是胃底多處及多塊取活檢以提高準確性。

3.2影響Hp感染複發率的因素

3.2.1初始治療效果

有研究顯示，Hp感染的首次根除方案的療程和根除率明顯與以後的複發率相關，初始治療越有效，Hp感染的複發率越低。隨著Hp對抗生素的耐藥性增加，三聯療法根除率逐漸降低，2012年之後，四聯療法逐漸變為一線治療方案。

3.2.2個體易感性

有相關研究表明，人體對Hp有基因敏感性差異。部分宿主對Hp的敏感性明顯高於其他人。根除成功後的易感個體再次暴露於Hp陽性的人群中或進行某些能將Hp帶入胃內的操作時，可能更容易發生再感染。

3.2.3重新暴露於Hp的環境中

與Hp陽性的其他個體密切接觸(比如家庭成員)、接受消毒不徹底的內鏡或活檢鉗等醫療器械(曾應用於Hp陽性患者)的檢查、飲用被污染的水等都可能導致易感者個體重新感染Hp。西班牙的一項研究結果表明，Hp可以在被污染的飲用水中生存，飲用水分配系統則可能是Hp傳播的潛在途徑。發展中國家的環境及衛生條件相對較差，再暴露的風險增加，可能會導致發展中國家Hp的再感染率明顯高於發達國家。

除此之外，研究表明，Hp感染的複發率與人類發展指數呈負相關。有研究顯示，消化性潰瘍病史、低教育水平和家庭成員Hp陽性等因素與Hp感染的複發相關。口腔是Hp的另一個儲存器，唾液、牙菌斑以及口腔黏膜等部位均存在著Hp，口腔內的Hp進入到胃內，可能導致Hp感染的複發。

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如何防治Hp感染的複發？

抗生素耐葯率較高的地區，首次根除Hp治療時，建議完善葯敏實驗，指導選擇更敏感的藥物、更有效的治療方案和更合適的療程，以提高Hp根除率，降低Hp感染的複發率。再感染個體通常與家庭成員或密切接觸個體感染有相同菌株，建議家庭成員或伴侶接受Hp篩查。有研究顯示，在Hp根除治療同時控制牙菌斑和用漱口水漱口可降低Hp感染的複發。尋找再感染來源、切斷潛在的傳播途徑的措施(如：改善環境、減少飲用水污染和保持個人衛生等)有望降低Hp感染的複發率。

Hp作為一種感染性病原體，應用疫苗是一種重要的防治方法。我國Hp疫苗的研究處於世界前列，2015年，我國在兒童中進行的一個大樣本的預防性Hp疫苗研究顯示，口服重組Hp疫苗安全有效且具有免疫原性，與安慰劑相比，疫苗第一年保護率可達71.8%，該疫苗可以顯著降低Hp感染的發生率。但Hp疫苗長期的保護效果有待進一步深入研究。

綜上所述，Hp感染成功根除後仍可複發，發展中國家Hp感染的複發率高於發達國家。應用DNA指紋圖譜、基因分型及分子工具技術所獲得的資料表明，絕大多數Hp感染的複發是原始菌株的再燃，少數是真正的新菌株再感染。再燃一般發生在Hp根除成功後的1年內，1年以後出現的複發可能是再感染。Hp感染的複發可能與根除治療失敗相關，而再感染則需要探究其新的感染源。採取聯合應用兩種以上的檢測方法、多處取活檢、應用更有效的治療方案、根除治療聯合口腔潔治、篩查家庭成員、改善環境、減少飲用水污染、保持個人衛生及必要時應用Hp疫苗等措施可以減低Hp感染的複發率。Hp感染複發後，建議用DNA指紋圖譜及分子工具等技術鑒別菌株類型，以區分再燃與再感染。對Hp再燃與再感染的鑒別有助於臨床研究者更好地認識流行病學、選擇合理的治療方案及隨訪方法，以及尋找合理的對策來防治Hp感染的複發。

來源：中國實用內科雜誌. 2017, 37 (9):852-856

作者：譚淑紅 郝慶 李岩

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