ALK陽性晚期NSCLC精準治療決策

郭其森 教授

山東省腫瘤醫院大內科 （兼內二病區）主任，研究員

山東大學附屬腫瘤醫院內 科教研室主任，博士生導師

中國肺癌防治聯盟山東分聯盟主席

中國老年學和老年醫學會康復分會常務委員

吳階平醫學基金會腫瘤多學科診治專業委員會常務委員

隨著肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定，我國及國際上多項研究表明靶向治療藥物大大改善和延長了攜帶相應驅動基因的NSCLC患者的預後和生存。肺癌的分型由過去單純的病理組織學分類，進一步細分為基於驅動基因的分子分型。肺癌的診斷，尤其是NSCLC必須進行病理分型和分子分型才能夠得到精準的治療。ALK融合突變作為肺癌的第二大驅動基因，其突變的NSCLC患者OS可高達到7.4年，所以ALK陽性晚期NSCLC患者是肺癌的「金星」，精準靶向治療的療效與分子分型關係已經臨床實踐中得到充分證實。

檢測人群選擇

ALK陽性NSCLC的發生率為3%～7%，東西方人群發生率沒有顯著差異。中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%～42%。多個指南與共識均建議：晚期NSCLC患者使用ALK-酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療前必須檢測ALK變異狀態，推薦所有含腺癌成分的NSCLC患者或非鱗癌NSCLC患者在診斷時進行ALK融合基因檢測。NCCN指南推薦腺癌、大細胞癌、不明類型癌（NOS）以及部分鱗癌患者（小活檢標本、不吸煙、混合病理類型）需進行ALK基因檢測。CAP、AMP、IASLC 的EGFR&ALK檢測專家共識推薦非鱗非小細胞肺癌患者、含腺癌成分患者、臨床特徵提示ALK突變率高的患者（年輕，無既往吸煙史）需要進行ALK基因檢測。

檢測方法選擇

ALK融合基因的檢測技術包括：免疫組化（IHC）、免疫熒光原位雜交（FISH）、聚合酶鏈反應（PCR）和二代測序（NGS）法。VentanaIHC、FISH、RT-PCR已獲國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准用於臨床實踐，適用於最終診斷。但是前兩者不能分辨ALK基因的融合類型，RT-PCR只能辨別EML4-ALK融合。而NGS能區分所有融合類型,並能同時檢測多個基因突變，包括罕見突變，但缺點是檢測時間較長，且價格昂貴。VentanaIHC、FISH、RT-PCR只需要0.5～3天即可檢測出結果，應用普遍。

ALK陽性晚期NSCLC的一線治療

1.一代ALK-TKI治療

克唑替尼是首個獲批用於臨床的一代ALK抑製劑。在PROFILE 1014 臨床研究中，一線克唑替尼的無進展生存期和總體緩解率顯著優於標準化療（10.9m vs. 7.0m；74% vs. 45%），且有延長OS的趨勢；肺癌相關癥狀和生活質量均得到顯著改善。該試驗第一次證明對於初治ALK陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優於化療；該研究亞組分析也表明亞裔和非亞裔患者都能從克唑替尼一線治療中PFS獲益。而PROFILE1029是一項針對東亞人群（中國人群絕大多數）開展的大樣本多中心Ⅲ期臨床試驗，克唑替尼組和化療組的PFS分別為11.1和6.8個月，同樣證實對於無既往治療史的亞裔ALK陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優於標準鉑類藥物為基礎的化療。這一結果與PROFILE1014的研究結果一致，表明對於晚期ALK陽性NSCLC患者，無論亞裔或非亞裔，克唑替尼是一線治療的首選。克唑替尼最常見的不良反應為視覺異常、腹瀉、噁心、嘔吐、食慾減退、水腫、轉氨酶升高及疲勞，但通常這些不良反應的級別為1級或2級。克唑替尼與化療的頭對頭一線對比研究奠定了克唑替尼用於ALK重排NSCLC患者的一線治療地位。

2.二代ALK-TKI治療

第二代ALK-TKI有Ceritinib、Brigatinib、Alectinib等，其中Ceritinib、Alectinib被NCCN推薦為ALK陽性NSCLC一線治療藥物。

Ceritinib一線治療效果優於化療。2016 WCLC公布的ASCEND-4研究結果顯示：與化療相比Ceritinib治療的ORR和DOR均更高，其中ORR分別為26.7% vs. 72.5%；中位PFS明顯改善，分別為16.6 vs. 8.1個月。對於腦轉移患者，Ceritinib治療的顱內ORR也比化療高，分別為72.7% vs. 27.3%。對於ALK陽性晚期NSCLC患者，與化療（包括維持治療）相比，Ceritinib單葯一線方案在統計學和臨床兩方面都取得了顯著的改善，使疾病進展風險降低約45%。達到了高效的系統緩解以及較高的顱內緩解。安全性方面：Ceritinib 750mg/d劑量導致的嚴重不良反應事件和嚴重不良反應導致的劑量調整、中斷或延遲事件要高於化療組。2017 WCLC公布的ASCEND－8平行研究結果顯示：通過Ceritinib的劑量策略調整，其安全性是可控的。

Alectinib被NCCN指南推薦為一線優選治療藥物，其在腦轉移治療和預防腦轉移方面有獨特的療效。在臨床實際中，約30%～40%晚期ALK+NSCLC患者診斷時存在CNS轉移，約50%的腦轉移患者診斷時存在的轉移灶數量≥4個，腦轉移嚴重影響患者生存及生活質量。由於Alectinib不是p糖蛋白底物，因此不受主動外排作用的影響，其腦-血漿比率高遠高於克唑替尼。2017年ASCO公布了ALEX臨床研究數據：相較於克唑替尼，Alectinib一線治療晚期ALK陽性NSCLC患者，可將疾病進展或死亡風險顯著降低一半以上（53%）；獨立評審委員會評估的中位PFS，Alectinib組為25.7個月，而對照組為10.4個月，不論基線是否存在腦轉移，Alectinib均顯著延長PFS；Alectinib可將中樞神經系統（CNS）中疾病進展的風險降低84%；無論是否存在基線CNS轉移，Alectinib治療組的12個月累計CNS進展率僅為9.4%，而對照組為41.4%。綜上所述，Alectinib用於一線能帶來顯著的獲益，包括以下幾個方面：更高效、更安全、以及顯著的CNS保護作用。基於上述研究Alectinib被NCCN推薦用於ALK陽性初治NSCLC的I類推薦

對於一線ALK陽性NSCLC，有以下幾種治療模式：一線克唑替尼或另一個二代藥物ceritinib，Alectinib。回顧性分析顯示：一線應用克唑替尼後線二代ALK-TKI總生存大於4年，法國的一項研究一代、二代序貫應用生存期高達89.6月（7.4年）。另有回顧性分析一線克唑替尼，進展後再給予二代ALK抑製劑（Alectinib或Ceritinib）的模式，PFS沒有達到Alectinib的水平。至於一二代ALK抑製劑在ALK+的NSCLC如何排兵布陣，取得最佳最長的OS，還需要更多的前瞻性的臨床研究。

3.三代ALK-TKI治療

Alectinib用於一線能帶來顯著的獲益，但同時我們也需要不得不考慮，當Alectinib用於一線之後，其耐葯後如何進行治療。2017年Nature review發表的綜述性文章，指出ALK抑製劑的主要兩大耐葯模式：即ALK依賴型和非ALK依賴型，其中前者主要包括ALK激酶域的耐葯突變，以及拷貝數的增加。對於激酶域的耐葯突變，可針對特定的激酶域突變給予敏感的治療藥物。不同的ALK抑製劑對於不同的激酶域突變敏感性不一，大部分的耐葯突變，包括最常見的G1202R，都是可以被接踵而來的藥物克服的，如第三代Lorlatinib。另一種ALK依賴型耐葯機制——拷貝數的增加，對於這種情況，可以通過增加Alectinib劑量的方式加以克服。而對於另一種耐葯機制，ALK非依賴型耐葯，包括旁路激活、組織學類型改變等，也可以通過相應的治療如相應的靶向治療藥物，予以解決。

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