體外診斷之液體活檢投資價值研究
一、體外診斷（IVD）
（1）基本概念
體外診斷(IVD，In-Vitro Diagnostics)是指將血液、體液、組織等樣本從人體中取出，使用體外檢測試劑、試劑盒、校準物、質控物等對樣本進行檢測與校驗，以便對疾病進行預防、診斷、治療檢測、後期觀察、健康評價、遺傳疾病預測等的過程。
體外診斷包括診斷儀器和診斷試劑兩個部分。其中體外診斷儀器歸屬於醫療器械二級分類下的臨床檢驗分析儀器，而診斷試劑則屬於生物醫藥製品中的生物製品大類。
根據檢驗環境及條件的不同，體外診斷又可分為臨床實驗室體外診斷和現場即時檢測（Point Of Care Testing，簡稱POCT）。臨床實驗室體外診斷需由專業人員完成，耗時較長，但檢測結果質量較高；POCT則可由非專業人員操作，檢測速度快，但檢測結果質量一般。
（2）體外診斷分類
體外診斷有許多不同的分類方法，根據檢測原理和方法可進行如下來劃分，其中生化、免疫和分子診斷是我國體外診斷的主要方法。
具體分類介紹如下：
另外CFDA對體外診斷試劑實施分類註冊管理，按照產品風險程度高低將體外診斷試劑分為以下三類：
各體外診斷子行業中分子診斷還處於成長期，臨床生化診斷已經開始進入成熟期。
（3）行業上下游分析
體外診斷儀器上游主要是電子器件和磨具生產商等，而體外診斷試劑的上游主要是精細化學品、抗原、抗體、生物酶、高分子微粒材料等的供應商，上游的關鍵原材料進口比例較高。中游市場主要為體外診斷產品（體外診斷儀器+體外診斷試劑）生產商、經銷商。醫療機構包括各級公立及民營醫院、鄉鎮衛生所以及體檢中心等是體外診斷行業最大的下游市場。
需著重說明的是在中游銷售環節目前尤為重要。目前我國體外診斷試劑生產企業約300～400家，其中規模以上企業近200家，但年銷售收入過億元的企業僅約20家，企業普遍規模小、品種少，加上國家尚未明晰下游使用環節對診斷試劑的採購模式，上游生產企業往往需要強勢經銷商幫助推銷攻關，故中游銷售環節極為強勢。
體外診斷另外一個很重要的特徵在於中游彙集了國內絕大部分體外診斷公司，在生化、免疫、血細胞、微生物、分子診斷等領域進行儀器和試劑生產銷售。
價實行招投標模式。銷售模式以經銷商銷售為主，直銷為輔。體外診斷產品生產企業大部分採用以經銷商銷售為主的銷售模式，即生產企業先將產品銷售給經銷商，再由經銷商銷售給終端客戶，並向終端客戶提供主要的綜合服務。
（4）市場規模
2016年，全球體外診斷細分領域占醫療器械比例達到13%，是規模最大的細分領域；而2017年我國體外診斷規模約500億元，還處於發展前期，增長空間巨大。據市場統計，國內體外診斷市場規模從2008年以來開始呈現爆發性增長，從95億元，增長到2016年的430億元，增幅達353%，年複合增長率達18.3%，2019年預計市場規格將達到723億元。
從診斷方式來看，全球免疫診斷、臨床生化和分子診斷佔據了整個市場的前三位，其中發達國家的臨床生化和免疫診斷市場已經接近成熟，而POCT和分子診斷成為了主要增長點。
2016年，我國人均體外診斷支出僅約4.6美元，僅約為世界平均水平的一半（2016年世界人均體外診斷支出約8.5美元），發展空間巨大。
（5）競爭格局
就國內體外診斷的競爭格局來看，國內市場中如羅氏、西門子、希森美康等國外巨頭組成了第一梯隊，總共佔據國內市場超50%的市場份額。他們產品普遍質量好、價格貴，在國內三級醫院等高端市場佔據主流地位。另外，國內如科華、邁克、安圖、利德曼、華大基因等優秀企業組成了第二梯隊。最後國內一大批中小企業組成第三梯隊，他們市場佔有率較低，600家左右的企業共佔據約40%的市場，整體規模效益不高。
2009年~2014年間，國內企業成立數量呈現爆髮式增長，且企業存活率大幅提高，體外診斷行業進入高速發展時期。2015年後，體外診斷行業企業成立數量逐年下滑，且企業存活率進一步提高，因行業進入成熟時期，商業模式成熟，同時行業巨頭的出現使得新企業的進入門檻提高。
從體外診斷公司區域分布的分布看，山東、河北、湖南、江蘇、河南、廣東佔比較高，截止2017年，六地企業數佔比依次為20%、9%、9%、8%、6%、6%。
從體外診斷產品來看：
生化診斷技術趨於成熟，國產化進程基本完成，2016年市場規模約為65億元，複合增長率為6%-8%。代表的企業有中生北控、九強生物、利德曼、美康生物、迪瑞醫療、科華生物。
免疫診斷市場佔比提升，化學發光成新的增長點。行業增長速度達到15%以上，2016年，我國免疫診斷產品市場規模約為109億元，國內代表企業有安圖生物、邁克生物、新產業等。
分子診斷處於起步階段，基因檢測推動國行業加速發展。隨著基因測序、基因晶元、聚合酶鏈式反應（PCR）等技術的突破和成本的下降，以及政策扶持和資本的助力，整體市場快速擴容，2016年市場容量超過60億，預計2019年有望達到100億。國內代表企業有達安基因、華大基因、貝瑞和康等。
POCT領域是體外診斷新藍海，是當前IVD行業發展的熱點之一。2013年國內POCT市場規模接近35億元，2016年超過60億元，發展速度極快，預計到2018年市場規模接近百億元。到目前為止，中國IVD上市公司陣營擴容至21家。代表企業有理邦儀器、萬孚生物、基蛋生物、三諾生物、明德生物等。
（6）資本參與概況
體外診斷是醫療器械最大的細分領域，2017年有8家龍頭企業IPO成功，行業證券化趨勢明顯，預計2018年體外診斷行業整合加速。由於行業接近20%的高成長性以及60%的高毛利率，體外診斷一直深受資本市場青睞，華大基因、貝瑞基因、基蛋生物等8家體外診斷相關企業在2017年登陸A股，從而獲得資本市場的極大支持，行業資本化趨勢明顯。
我國體外診斷公司上市時間統計
資料來源：Wind、西南證券
自2014年來，體外診斷行業融資規模開始大幅增長，而2014年-2016年間單筆融資金額逐漸減小，這是新興項目不斷入場的結果；2017年單筆融資金額大幅上升，這是早期項目成熟的結果。
2017年體外診斷行業獲投公司診斷類型
（7）行業競爭關鍵因素
體外診斷行業壁壘
分子診斷
（1）基本概念
分子診斷是指應用分子生物學技術對與疾病相關的結構蛋白質、酶、抗原抗體和各種免疫活性分子，以及編碼這些分子的基因的檢測。主要應用於腫瘤、產權、傳染病、遺傳病檢測以及個性化醫療領域。
（2）分子診斷分類
分子診斷（蛋白質/基因檢測）根據其檢測技術的不同，主要分為核酸擴增技術（PCR）、原位雜交技術（FISH）、基因晶元以及最新的二代高通量基因測序（NGS）四大類。目前臨床應用最常見的為PCR，其次是原位雜交（FISH）和基因晶元技術，新興的二代測序（NGS）正在高速發展。
各類分子診斷檢測技術對比分析
分子診斷部分細分技術原理、特點及應用領域
PCR是目前分子診斷領域最成熟應用，在感染病、腫瘤診斷、精準用藥領域有廣泛使用。全球PCR市場被分為儀器、試劑和耗材。CFDA共批准PCR技術838個產品，國內龍頭企業（達安基因、之江生物、艾康生物、鑫諾美迪、亞能生物、復星長征等）基本完成產品的進口替代，國內外差距在逐步縮小。
但從PCR上游來看，DNA聚合酶、引物（DNA片段）幾乎都需要進口。下游PCR的應用主要分臨床PCR和血篩。中游PCR診斷產品已基本國產化。試劑方面，國內企業不斷研發創新，在中高端的熒光PCR領域也已實現試劑的國產化。2015年3月，CFDA已經批准了首個熒光PCR法的試劑盒。儀器方面，目前也均實現國產。
基因晶元（Gene Chip）技術特點就是高通量檢測，國內處於起步期。基因晶元儀器和試劑已國產化。在基因晶元生產製造方面，CFDA批准了達安基因，佛山達安，珠海賽樂奇，港龍生物等廠商的基因晶元儀，而基因晶元試劑生產廠商更多，包括達安基因、珠海賽樂奇、博奧生物、百傲科技等廠商的晶元試劑盒得到CFDA批准。
基因晶元目標客戶相對較少，但仍有一定市場空間。目前基因晶元技術還僅用於科研領域，未形成產業化，但由於基因晶元技術有檢測成本較低、檢測時間較短的優點，未來仍然具有一定的市場空間。
基因測序技術具有基因信息可解讀以及應用腫瘤測序，逐步成為大趨勢。基因測序綜合優勢明顯，是未來分子診斷的主流方向。目前，基因測序展現出與其他分子診斷技術相比明顯的綜合優勢：成本低、高通量、準確性高等。同PCR技術、基因晶元相比的最大區別在於，PCR技術、基因晶元只能檢測樣本里有無已知的基因信息，而基因測序則可以發現未知的基因信息，從而打開了解碼生命的大門。
基因測序在生育健康、腫瘤防控、病原分析、移植配型、複雜疾病等領域有著廣泛應用。而目前生育健康類服務中的無創產檢(NIPT)是最成熟的基因測序應用，而腫瘤防控的應用對於提早進行健康管理、早期發現、對症治療具有重要意義。
（3）產業上下游分析
分子診斷產業鏈上游是原料供應商，包括診斷酶、引物、反轉錄酶、探針等生物製品，高純度氯化鈉、無水乙醇等精細化學品，以及提取介質材料；中游是分子診斷試劑和儀器製造商，包括羅氏、賽默飛、達安基因、科華生物、之江生物、湖南聖湘等；下游是使用儀器或試劑的用戶，包括醫院、第三方醫學實驗室、血站、體檢中心等。
上游原料供應方面，國內企業僅做代理，短期難有突破。能提供分子診斷試劑上游原材料的廠商少，主要是是國外幾個巨頭企業，如羅氏診斷、Meridian lifescience、Solulink、SurModics等。因技術難度高，國內企業基本沒有原料的技術，只能做代理（上海起發實驗試劑，上海拜力生物等）。而在研發方面，國內分子診斷原材料研發基本空白。
中游國內應用的試劑已經國產化。分子診斷中游主要是分子診斷試劑和儀器兩類產品的研發、生產和銷售，國內試劑發展較為迅速，2012年市場佔有率達72%。截至2014年，在核酸提取試劑方面，CFDA一共批准了12家公司15種核酸提取試劑盒申請。
國內分子診斷儀器方面正在迎頭趕上，但中高端儀器仍需要有突破。分子診斷儀器主要包括：核酸提取儀、PCR擴增儀、核酸分子雜交儀、基因晶元儀和基因測序儀等。在技術相對容易攻破的中端儀器領域，如核酸提取儀、PCR增儀、核酸分子雜交儀、基因晶元儀國產化已經成型，國產產品佔據了主要市場，而基因測序儀國產化剛起步，但也有7款國產基因測序儀器獲得CFDA批准上市。
PCR擴增儀方面，目前CFDA一共批准了11家國內廠商儀器（7家定量儀器4家定性儀器）和4家國外廠商的PCR擴增儀器（定量），相比於國外品牌，國內廠商儀器普遍價格更低，性能也能達到外資品牌的水平，顯示出PCR擴增儀器國內廠家已經迎頭趕上。
核酸分子雜交儀和基因晶元儀全部國產化。CFDA共批准了5家核酸分子雜交儀廠商，全部為國內品牌，儀器價格普遍在8000-12000元之間。
（4）市場規模
由於應用領域廣泛，分子診斷行業在全球得到了飛速發展。我國分子診斷市場規模較小，但增長迅速，市場規模從2010年16.5億元增長至2014年45.9億元，CAGR達29.1%，佔IVD市場的比例從2010年11%增長至2014年的15%，分子診斷市場增長率高於IVD整體增長率，預計2019年有望達到100億的規模。
分子診斷相關企業無論是PCR、Fish還是NGS企業國內行業巨頭均已出現，全國1096家分子診斷相關企業形成北京、江蘇、廣東、上海、四川、浙江為代表的產業集聚區。
（5）競爭格局
全國擁有1096家分子診斷相關企業，且國內市場競爭分散，行業集中度低，基本形成以華大基因、達安基因為代表的「2+X」格局初步形成。達安基因為分子診斷龍頭企業，主營分子診斷產品（試劑和儀器）研發和生產，2014年底市場佔有率達23.5%；華大基因是檢測服務領域的領先企業，尤其是在基因測序領域走在國內前列，收入來源主要為生育健康類、基礎科研類和複雜疾病類服務，2014年三者營收佔比高達96.1%。
技術領域上，PCR技術應用較為成熟，基因測序近期發展熱點。PCR企業共439家相關企業，PCR技術占臨床市場40%份額；FISH相關企業65家；核酸分子雜交企業6家；單核苷酸多態性SNP企業61家；基因晶元企業98家；基因測序企業647家。
中國分子診斷企業技術圖譜
（6）資本參與概況
2017年國內分子診斷領域共發生融資事件33起，披露金額約12.29億元人民幣。2015年精準醫療戰略的提出為分子診斷帶來空前的資本關注度包括基因測序、數字PCR、液體活檢等分子診斷技術、應用領域獲得大量投資。基因測序相關企業成為分子診斷資本浪潮最大受益者，截至2017年7月中國基因測序相關行業共披露融資次數189次，其中明確披露具體融資金額的有124筆，披露融資總金額為147億元人民幣。
（7）產業競爭關鍵因素
分子診斷的核心競爭力在於掌握核心檢測技術，未來追求高精度、高通量的高通量基因測序技術將是關鍵。分子診斷主要採用的是分子生物學的理論和技術，對專業技術要求非常高。市場上大部分的分子診斷產品操作複雜、容易發生樣品污染，對人員和環境要求非常高。目前分子診斷市場處於成長期，容量較小，對通量要求不高，國內外PCR均可滿足市場需求，應用廣泛。未來當市場需求逐漸增大，基因測序實現降價，勢必成為主流趨勢。
液體活檢
（1）基本概念
1、基本概念
液體活檢（Liquid Biopsy）於廣義上指對以血液為主的非固態生物組織進行取樣和分析，是一種新興的疾病診斷和監測工具，可應用於癌症、心臟病、產前診斷、器官移植等系列疾病。
狹義的液體活檢定義為針對腫瘤診斷與治療領域，通過檢測血液中的循環腫瘤細胞（Circulatingtumor cells，CTC）、循環腫瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）和腫瘤細胞外泌體（Exosomes）以及循環腫瘤RNA（Circulating RNA），用於實現對癌症患者的早期篩查、指導治療方案、治療監測和複發監控。
傳統的腫瘤診斷和治療手段（穿刺活檢、醫學影像、腫瘤標誌物）由於診斷指標靈敏度低、腫瘤的異質性和不同人間的巨大個體化差異，往往導致診斷較晚錯過最佳治療時機，或腫瘤對放化療藥物產生耐葯，從而導致患者幾乎無法被治癒且生存期較短。
（2）液態活檢按標誌物分類
液態活檢按照標誌物分類為三類，分別為ctDNA、CTC以及外泌體。
CTC（循環腫瘤細胞）是實體瘤釋放到外周血中的循環腫瘤細胞，ctDNA（循環腫瘤DNA）是腫瘤細胞釋放到外周血中的DNA，外泌體是腫瘤細胞分泌到外周血中的小囊泡。在應用上，ctDNA偏前端，主要用於癌症早期篩查，個性化用藥指導和耐藥性分析；CTC偏後端，主要用於癌症的實時監測，判斷預後等。外泌體研發起步晚，目前尚沒有成熟的產品，但相比與CTC和ctDNA，外泌體含量大，性質穩定，而且有可能用於治療研究，未來成長空間廣闊。
按檢測難度和意義劃分，CTC>外泌體>ctDNA，具體比較信息如下：
1.循環腫瘤細胞（circulating tumor cells,CTCs）
循環腫瘤細胞（circulatingtumor cells,CTCs）是遊離於血液循環系統中的腫瘤細胞，來源於原發腫瘤組織，是腫瘤細胞轉移的重要方式，也是腫瘤患者術後複發的重要原因，同時還是激發癌症致死機制的重要因素。CTC作為腫瘤細胞，不僅包含腫瘤的DNA信息，同時還包含基因組、蛋白質組等信息，是研究腫瘤組織信息的豐富來源。
CTC復集（分離）技術
a.物理法捕獲原理
物理富集法主要利用CTC大小、密度、帶電極性等特性將CTC與正常細胞區分，常用的方法有梯度密度法、過濾法和微流控技術等。
密度梯度離心可將CTC與紅細胞白細胞分離，根據不同密度沉降在不同區間而進行分離。目前市場上有較多的這種類型的試劑盒，Ficoll-paquesolution（Pharmacia FineChmeicals，Sweden），OncoQuick等。
過濾法依據CTC體積大於血細胞的特性，對CTC進行捕獲。CTC的直徑約為10~20um，而血細胞大小為7~12um，通過過濾，留下體積比較大的CTC.隨著對CTC研究深入，發現很多CTC與白細胞大小類似甚至只有它一半或者更小。這些小或者超小CTC的數目比例在某些腫瘤中可高達三分之一。
微控流晶元針對CTC的體積和可變形性對CTC進行捕獲，CTC的捕獲率和特異性可達到80%以上。不僅能夠檢測CTC的數量，而且可以分離活細胞進行其他分析，是未來CTC檢測的發展方向，微流控晶元內CTC的分選富集方法主要分為生物化學方法和物理分離法。生物化學方法指的是選擇特異性抗體對細胞表面表達的標誌物進行特異性的抗原抗體吸附，達到分選的目的，物理法主要應用外力場（電、磁場、流體場、超聲波等）基於細胞間的物理特性差異（大小、變形性、密度、介電性等）進行分離。
b.免疫親和法捕獲原理
免疫富集法是根據免疫親和的原理，通過腫瘤表面特異性表達的抗原與抗體相結合的方法，對CTC進行染色標記和磁化，從而捕獲CTC。
CTC技術目前僅發展至計數層面且漏檢率高，基於免疫親和原理的活體CTC捕獲技術是未來趨勢。隨著分子生物學和基因組學技術的發展，通過深入了解腫瘤細胞表面抗原，基於免疫親和原理的CTC捕獲技術將具備捕獲不同體積的、全癌種的、活體的腫瘤細胞的潛力，可提供在蛋白組和代謝組水平深入認知患者腫瘤細胞的機會，對於腫瘤的個體化用藥指導和治療監測具有重要推動作用。
CTC分析鑒定
檢測捕獲到CTC，這只是研究CTC的第一步。一方面由於目前CTC捕獲技術不能保證百分之百的純度，需要對所得到的細胞進行鑒定，以進一步確定CTC細胞的數目，減少CTC數目判定的假陽性率和假陰性率。另一方面在腫瘤的發生髮展過程中，CTC的數目、攜帶的分子標誌物都在變化，通過對CTC表面標誌物檢測，能夠反應腫瘤發生髮展的動態變化，是研究腫瘤發生髮展機制的有效策略，並能很好地指導臨床治療。常用的CTC分析鑒定技術如免疫熒光、PCR、FISH及高通量測序（NGS）等。
CTC臨床應用
腫瘤早期篩查。80%的腫瘤若能早期發現都可以治癒。影像學是目前臨床上最常用的腫瘤篩查手段，但影像學只能檢測3mm以上的腫瘤，對更微小的病灶不能分辨，因此難以做到腫瘤的早期診斷。
療效評估。癌症患者進行化療、靶向治療後進行CTC檢測，若CTC數量減少，則提示治療方式可能有效，相比於現階段的CT、MRI等檢查手段，CTC檢測技術操作更方便，應用更簡單，可以更及時地提示醫生該患者是否適合化療或者靶向治療。
預後評估。以肺癌為例，肺癌患者手術後約50%可能複發，術後監測非常重要，目前主要監測手段是3或6個月進行CTC檢查，因活檢無法高頻次檢查，而CTC可以克服這個缺點，及時檢測血液中CTC的變化，在癌症發生的早期就及時進行治療，能提高患者存活率。
2.循環腫瘤DNA( circulatingtumor DNA，ctDNA)
ctDNA:是指人體血液循環系統中不斷流動的攜帶一定（包括突變、缺少、插入、重排、拷貝數異常、甲基化等）來自腫瘤基因組的DNA片段。ctDNA的主要來源包括：壞死凋亡的腫瘤細胞、循環腫瘤細胞、腫瘤細胞分泌的外排體。
血液中ctDNA
ctDNA檢測技術
第一種是以聚合酶鏈式反應（PCR）為核心技術的檢測方法，如數字PCR（dPCR）、ARMS、BEAMing、標記擴增深度測序（TAM-Seq）等，大致原理為針對腫瘤基因已知突變位點設計引物，該引物不能與正常基因互補配對，從而在PCR過程中無法擴增正常基因。以PCR為核心技術的檢測方法需大量的已知腫瘤基因突變信息用於設計癌症基因特異性引物。
數字PCR檢測方法相對最穩定，而且易於掌握、準確度高，特別適合ctDNA檢測及臨床推廣。雖然數字PCR與ARMS都是單次檢測單個基因的單個變異，但是其靈敏度高於ARMS，更適合液體活檢。相比NGS，同時檢測多個基因的多種變異時，數字PCR會有劣勢。
ARMS（Amplification Refractory Mutation System）方法具有操作簡單、成本低廉的優勢，在病理組織分子檢測中已被廣泛應用，是目臨床接受度最高的技術。
BEAMing技術是組合數字PCR與流式技術，利用特異性PCR引物擴增目標突變區後，與磁珠混合進行擴增反應。再通過不同顏色的熒光探針結合磁珠上的PCR產物，發出紅色或綠色熒光，是流式細胞儀分析磁珠顏色來確定突變情況。
第二種是以高通量測序（NGS）為核心技術的檢測方法，NGS能同時檢測多個基因的多種不同變異形式，是目前國內最熱門的基因檢測技術，如癌症個體化深度測序（CAPP-Sep）。以高通量測序（NGS）為核心技術的檢測方法則需要充足的腫瘤基因組學知識儲備對測序得到的信息進行解讀。
數據來源：國家衛生計生委臨床檢驗中心
3.外泌體（Exosome）
外泌體（Exosome）是細胞分泌出的小泡，小泡中包含蛋白質、DNA、信使RNA以及一些非編碼RNA，是細胞之間溝通的載體，研究發現這些外泌體與腫瘤的發生、發展、轉移以及抗藥性具有一定的相關性。從應用角度來講，外泌體主要有三大方向，分別是治療、診斷和用藥載體。
血液中的外泌體
資料來源：
The Translational Genomics Research Institute
外泌體攜帶的信息多樣化。其中的蛋白質和核酸，均可用於癌症的早診、複發監測、抗藥性監測等相關方面的分析。而且外泌體在數量上多於CTC,更容易富集，在形式上分泌小泡能夠有效保護核酸類物質，克服了ctDNA在血液中易降解的問題，在臨床應用上有廣泛前景。但是外泌體的研究尚處於臨床早期，參與公司較少。
（3）產業鏈分析
液體活檢作為分子診斷領域的細小分支，同分子診斷擁有同樣的產業鏈上下游關係，整個液體活檢領域大致可以分為上游樣品（CTC、ctDNA）捕獲技術，包括捕獲、基因擴增、試劑耗材以及測序儀器四部分組成，捕獲和基因擴增是實現檢測的前提；上游部分（除原料）國內企業分布量達到50%及以上。
中游環節即檢測服務環節，直接面向市場，包含了渠道、技術、樣本積累；也是國內企業主要分布的環節，佔比接近50%。
下游環節是指在測序環節後對數據的分析處理以及解讀，不管是CTC檢測還是ctDNA檢測，都需要對癌症基因組學數據的深度認知為數據解讀提供支持。而下游基因大數據分析領域國內企業分布數量極少，一方面在樣本數據的獲取更多的在醫院傳統領域，目前因數據的隱私等要求，樣本數據的大量獲取仍需要更為長的時間來積累。
（4）監管及認證
美國認證體系：FDA、CMS和FTC三管齊下，儀器和試劑、第三方實驗室和產品宣傳管控嚴格。美國對於以液體活檢和基因測序為首的一系列新型醫療技術，從產品、醫療服務到宣傳已經擁有一套非常完整的監管體系。美國液體活檢服務主要有兩種提供形式：（1）經FDA審批的相關儀器和配套試劑盒；（2）經醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）認證的第三方實驗室。同時，相關產品服務的宣傳由聯邦貿易委員會（FTC）監管，在廣告中不得存在錯誤和虛假宣傳的情況。
國內CFDA負責審批液體活檢儀器和試劑，衛計委取消對液體活檢臨床試點單位的准入審批。液體活檢在我國被歸為第三類醫療技術。我國對液體活檢的監管認證體系與美國相似，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的職能與FDA類似，依照《醫療器械監督管理條例》對儀器、試劑等進行監管。
（5）市場概況
1、市場規模
2016年液體活檢全球市場份額約40億美元，預計2026年達到286億美元，未來10年維持21.7%的複合增長率。成熟後液體活檢單價按2000元/次計算，我國液體活檢市場容量為530.24億人民幣，預計市場需5-15年成熟。
測序技術和腫瘤基因組解讀能力加強催生液體活檢技術加速發展。隨著高通量測序產業鏈上游的迅速成熟，測序服務市場將獲得飛速發展。腫瘤診斷與治療作為高通量測序產業鏈中下游的重要應用領域，已獲得重點關注。目前已證實腫瘤的發生髮展與上千種基因相關，腫瘤基因組已發現2000個潛在和已知的藥物靶點基因，同時有上百個腫瘤驅動基因已被確證。
2、發展趨勢
a.液體活檢將催生精準實時的腫瘤分型治療和預後監測技術
目前傳統腫瘤治療方法是通過外科手術切除病灶組織，並利用病理切片分析腫瘤細胞的分型，以此制定靶向化療藥物。該方法的痛點在於用藥過程中無法實時地監控腫瘤的基因突變情況，在腫瘤細胞產生耐藥性時，無法繼續做到「量體裁葯」。而液體活檢技術則可通過實時地捕獲血液中的循環腫瘤細胞，及時地發現腫瘤細胞的分型和突變情況，協助醫生制定個體化的用藥指導方案。
b.液體活檢市場由於基因檢測成本下降使用量會增加
分子診斷（尤其是NGS）的成本近幾年大大減少，這意味著從商業角度看臨床應用更加可行，讓更多患者更容易接觸到分子診斷。
c.隨著全球預期壽命和癌症發病率的上升，癌症的檢測總量將會增加
所有癌症類型發病率的上升都歸因於全球人口老齡化和預期壽命的延長，癌症發病率也有地理區域性，尤其是發達國家。亞太地區的65歲及以上人口也會有明顯上升，從2010年的4,200萬增加到2050年的13億，將佔該地區總人口的25%。
（6）投資邏輯
關注核心技術競爭力-捕獲技術以及ctDNA檢測技術
液體活檢是相對傳統組織活檢的概念，但液體活檢採用的檢測技術屬於分子診斷領域，因此對相關捕獲技術以及基於測序技術要求極高。目前，市場中主要以ctDNA為標誌物進行腫瘤病症的檢測服務，採用的也都是操作簡單成本低得ARMS技術，但高靈敏度高穩定行的數字PCR技術尚未得到廣泛的應用，當然相對更為標準可靠的NGS技術目前也更多的處於研究階段。目前市場上主要代表的公司有華大基因、貝瑞和康、益善生物、格諾生物、芝友醫療、恩迪生物、麗珠集團、艾德生物、千山藥機、新開源。
關注產品銷售渠道佔有能力強的相關企業
據不完全統計，自2012年以來成立做二代測序的公司都達到了200多家，而開展腫瘤液體活檢多數採用二代測序技術對ctDNA進行分析。所以液體活檢初期發展階段，在腫瘤組織活檢市場上有強勢銷售地位的公司如若緊跟CTC、ctDNA的潮流，發揮原有市場的作用，對其進行部分產品替代，即可快速搶佔液體活檢市場份額。即誰有渠道進入醫院就能佔山為王。代表的企業有華大基因、貝瑞和康、益善生物、葯明康德、恩迪生物、北陸葯業、迪安診斷、達安基因；
關注腫瘤癌症基於組樣本大數據分析能力強的企業
液體活檢的主要檢測技術都依賴於對腫瘤基因組學知識（已知基因對比），以PCR為核心技術的檢測方法需大量的腫瘤基因突變信息用於設計癌症基因特異性引物，以高通量測序為核心技術的檢測方法則需要充足的腫瘤基因組學知識儲備對測序得到的信息進行解讀。因此，累積癌症基因組樣本，結合先進的測序技術和生物信息學方法，豐富對腫瘤基因組的認知將大大提高檢測的準確性。代表的企業有華大基因、貝瑞和康、葯明康德、恩迪生物、海普洛斯、達安基因。
關注液體活檢應用領域中POCT技術的發展
目前液體活檢採用的主要樣本為血液，這就在一定程度上限制了液體活檢技術在OTC領域的推廣使用。而採取唾液、尿液等液體進行檢測，需要在檢測技術上有更大的突破，包括高穩定性、高準確性、低成本等技術實現。隨著，國內人口老齡化、健康意識增強等趨勢，發展POCT技術實現在OTC領域運用將得到巨大發展。
關注外泌體研究的相關企業
Exovita Bioscience在研究中發現正常細胞的外泌體具備殺死癌細胞的能力，因此外泌體在細胞免疫治療領域具有一定的潛力。
（7）非上市液體活檢公司現狀分析
產業地圖
從統計分析的64家從事液體活檢的非上市公司的去分布來看，區域呈現明顯的集中性，主要積聚在科研、經濟發達區域，如北京、上海、廣州、深圳。其中北京擁有液體活檢類非上市公司最多，達到19家，其次是上海地區達到23家（含杭州蘇州南京），廣州地區為12家。
從產業鏈布局來看，將近一半的企業從事中游的檢測服務，上游基因捕獲與擴增技術分布也將近一半，而國內未上市公司在基因大數據及分析領域分布較少，僅有4家。
附：63家未上市液體活檢類公司
可重點關注的液體活檢類非上市公司
通過對液體活檢所處行業的深入分析，判斷液體活檢目前正處於行業發展初期階段。各家企業所運用的檢測技術類別差別不大，但在高通量、靈敏度、實用性以及成本方面有著較大區別，對新技術以及全技術掌握研發的能力是重點關注。同時液體活檢領域目前流行的是對ctDNA檢測，但基因檢測使用更多又依賴於對基因組認知能力，因此基因組學知識儲備及大數據方面的企業可重點關注。另外也同時注意到行業處於初期階段，有效的推廣產品也是關係到企業的發展，重點關注渠道佔有能力方面的企業。而液體活檢領域應用全面性（腫瘤早期篩查、輔助診斷、分子分型到個體化用藥指導、預後評估、複發監測）也是考量的企業發展能力與前景的重要因素。
基於以上判斷與認知，從搜索到的樣本企業中，根據以上基本關注要點，列出一下6家可重點關注的非上市液體活檢領域的公司：
1、北京吉因加科技有限公司（專註腫瘤治療全系列臨床服務和產品，華大基因系）
成立時間：2015
核心技術：
a)ER-Seq低頻糾錯分析技術。針對高通量ctDNA精準檢測，開發探針富集及DNA分子標籤低頻糾錯方法，將測序背景誤差下降1000倍，有效實現超高測序深度（>30000×）下低頻突變（檢出限0.03%）的精準檢出。
b).IR-Seq免疫組檢測技術。以T/B淋巴細胞受體為研究目標，採用分子標籤的多重PCR擴增技術結合高通量測序技術，對TcR/BcR基因互補決定區（CDR3區為主）進行數字化分析，展示免疫系統及免疫反應的特點。
c)mClone分子克隆分析。實現對腫瘤異質性評估，演算法基於腫瘤多基因變異定性定量動態數據構建全新腫瘤分子克隆分析，可分析腫瘤分子克隆數目、主幹克隆與枝幹克隆、分子克隆大小變化等一系列指標，實現分子層面上腫瘤異質性的評估及監測，提供更全面的臨床決策依據。
d)mTBI分子腫瘤負荷指數。從分子層面反映腫瘤負荷的綜合指標，演算法基於ctDNA多基因變異定量信息，通過計算血漿中ctDNA／cfDNA的比例來評價受檢者分子層面上的腫瘤負荷，該指數可與傳統的影像學評價形成互補，靈敏、精準、無創地評估腫瘤治療過程中的療效變化。
發明專利：11項
主要產品：
腫瘤遺傳風險檢測、腫瘤用藥基因檢測、腫瘤療效基因檢測、腫瘤術後基因檢測、淋巴癌基因檢測
核心人員：
易鑫，博士、董事長兼首席技術官。曾任華大醫學首席運營官、華大基因研究院副院長，先後主持完成研究項目（課題）6項,獲得榮譽獎項4項,專利12項，截止到目前在Science、Nature、NG等雜誌發表SCI文章40餘篇，具有豐富的腫瘤領域科學研究及產品開發經驗。
銷售渠道：全國覆蓋19個省，重點合作醫院170家，合作專家超過600名。
產業鏈位置：檢測服務
2、廣州易活生物科技有限公司（基因檢測技術、儀器與試劑的研發、生產和銷售）
成立時間：2015
核心技術：
電場誘導的釋放與檢測技術（Electric Field-inducedRelease and Measurement，EFIRM），創造性地採用導電高分子聚合材料超高活性分子探針固定、電場瞬間快速捕獲靶標分子同時控制並加速分子雜交過程、捕獲分子信號特異放大三大核心專利技術，從而實現無需核酸提取、無需PCR擴增，直接快速檢測痕量基因。
發明專利：16項
主要產品：
a)檢測設備：EFIRM電化學分子雜交儀，靈敏度與ddPCR相當，跨分子種類檢測，DNA，RNA，蛋白和小分子物質可在同一平台完成檢測。
b)試劑盒：EFIRM技術適用於ctDNA、SNP、非編碼RNA、mRNA、蛋白等多種類型生物標記物的檢測。
核心人員：
廖瑋，博士、董事長兼CEO。北京大學博士，EFIRM核心技術發明人，美國加州大學洛杉磯分校研究員，美國矽谷投資基金創始合伙人，曾任美國矽谷跨國企業公司高管。
銷售渠道：易活生物已經與全球超過40家知名高校、科研院所、醫療機構、企業以及檢驗檢疫機構建立的合作關係。
產業鏈位置：檢測設備試劑研發生產銷售
3、上海惠研生物科技有限公司（基因大數據服務）
成立時間：2010
核心技術：數據積累與分析
發明專利：2項
主要產品：
c)科研大數據服務：基因組學各類測試、表觀遺傳學、轉錄組學、宏基因組學
d)臨床大數據服務。
核心人員：
崔健（無公開信息）
銷售渠道：無法查悉
產業鏈位置：檢測數據分析服務（標的公司公開有效信息較少，需進一步挖掘）
4、首度生物科技（蘇州）有限公司（檢測服務、基因大數據分析）
成立時間：2016
核心技術：數據積累與分析
發明專利：14項
主要產品：
FD-Exome：FD-180系列：FD-600系列：福滿家：FD-Soft-Suite：
全外顯子測序，首先利用序列捕獲技術，將全基因組外顯子區域內的DNA進行捕獲、並富集。然後，再進行高通量測序，是一種達到精確獲取基因蛋白編碼的高效策略。
同時配有靶向藥物指導（含CFDA與FDA）
核心人員：
徐健博士，美籍華人，中科院分子生物學碩士，美國佛羅里達大學分子與細胞生物學專業博士，美國加州大學博士後。先後任職於國際知名生物技術公司Qiagen和Polymorphic DNATechnologies, Inc.公司，分別擔任技術部門主任和科研副總裁職位。
唐元華博士，美籍華人，美國猶他大學生物學學士、數學博士。康乃爾大學醫學院從事博士後研究。在Incyte Genomics，Nuvelo Inc，Beckman Coulter Inc從事基因藥物、生物信息、網路科技和信息科技領域的研究和產品開發。
銷售渠道：無法查悉
產業鏈位置：檢測服務、數據分析服務
5、湖南聖湘生物科技有限公司（診斷試劑、儀器、第三方醫學檢驗綜合服務）
成立時間：2008
核心技術：
a)磁珠法技術平台。高精度技術、國際科技進步二等獎。
b)一步法技術平台。簡單快速、國際首創、推動基因普及基層。
c)自動化技術平台。最高單批樣本檢測量、自動化。
d)高通量基因測序平台。高通量、高精準、全方位、多領域。
發明專利：40項
主要產品：
a)試劑：分子診斷試劑（主要為PCR-熒光探針法）、生化診斷試劑。
b)儀器：Natch S全自動核酸提取系統、一步法自動核酸提取儀、熒光定量PCR儀、SLAN-96S熒光定量PCR儀、MA-9600實時熒光定量PCR儀、SLAN-48P熒光定量PCR儀、Natch CS全自動核酸提取系統。
c)服務：生育健康基因檢測、腫瘤基因檢測、科研檢測
聖維爾醫學檢驗中心：湖南本土第一家第三方醫學檢驗服務機構，是國家發改委批准的首批「國家基因檢測技術應用示範中心」，全國唯一的感染性疾病及腫瘤基因診斷技術國家地方聯合工程研究中心。
核心人員：
戴立忠博士，湖南聖湘生物科技有限公司董事長、著名分子生物學家。普林斯頓大學碩士、博士學位，麻省理工學院博士後，高級研究員。曾任美國最大的核酸試劑公司（Gen-Probe）核心研發小組首席科學家。中組部「千人人才計劃」國家特聘專家。
銷售渠道：全國擁有1000多家合作意願用戶。
產業鏈位置：試劑、儀器設備生產，檢測服務、數據分析服務
6、格諾思博生物科技(上海)有限公司（診斷試劑、基因捕獲）
成立時間：2011
核心技術：PCR-CTC
發明專利：12項
主要產品：
1、公司擁有兩款基於ctDNA的液體活檢產品GenoploRare和OncoploRare分別用於定量檢測血漿中EGFR基因突變，以及EGFR, ROS1, KRAS, ALK,BRAF, c-MET, RET, HER2基因突變位點，並提供完備的配件和試劑。
2、2016年2月，CFDA批准了國內第一個CTC檢測試劑盒——格諾思博（現格諾生物）的葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒CytoploRare?。高特異性葉酸受體靶標適用於所有組織亞型、病理分期的肺癌，1210例的多點大樣本臨床數據顯示該產品在Ⅰ期、Ⅱ期以及Ⅲ&Ⅳ期肺癌中的敏感度分別高達67%、71%和86%。
核心人員：
何偉，格諾生物科技（中國）有限公司創始人。
銷售渠道：積極與全球頂級科研和臨床機構（如Mayo Clinic、美國加州大學洛杉磯醫學院、中國醫學科學院腫瘤醫院、上海市腫瘤醫院等）達成協作推動技術在臨床中的應用。
產業鏈位置：試劑、基因捕獲
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