中山大學黎孟楓組報道自噬在非小細胞肺癌發生中的作用機理

撰文丨迦 漵

肺癌是一種非常常見的惡性腫瘤，其發病率和致死率在男性中一直位居惡性腫瘤之首。一般來講，肺癌主要分為小細胞肺癌（約佔15%）和非小細胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）兩大類，而其中非小細胞肺癌又可以分為腺癌（約佔40%）、鱗狀細胞癌（約佔30%）和大細胞癌（約佔15%）【1】。

3月27日，中山大學中山醫學院黎孟楓教授課題組在Nature Cell Biology雜誌上發表了題為「CK1α suppresses lung tumour growth by stabilizing PTEN and inducing autophagy」的研究論文，在非小細胞肺癌模型中發現了由酪蛋白激酶1α（CK1α）介導的PTEN/AKT/FOXO3a/Atg7通路激活自噬調控腫瘤的生長的分子機制，這對了解自噬在腫瘤中的作用以及相關的潛在臨床作用具有重要意義。

自噬相關的重要研究成果雖然已經獲得了諾貝爾獎（【BioArt深度】「自噬」獲諾獎為何只授予大隅良典？——梳理自噬領域重大發現歷程），但是圍繞自噬的生物學功能特別是在腫瘤發生髮展中的作用仍然存在一定的爭議，這主要是因為自噬調控在不同的生物學背景（癌症類型）下具有兩面的作用【2-4】（下圖）。

圖片來源：https://www.jci.org/articles/view/73941/figure/1

酪蛋白激酶1α1（CSNK1A1，也稱為CK1α）是Wnt信號通路的負控因子，是一個重要的抑癌因子【5】。在p53缺失的結直腸癌腫瘤模型中敲除CK1α時，腫瘤會出現高度的轉移和侵襲表型【6,7】。

在最新的這項研究中，研究人員發現在非小細胞肺癌中過表達CK1α時能夠誘導自噬。進一步通過免疫共沉澱與質譜分析尋找CK1α的互作蛋白時發現明星蛋白PTEN能與之互作，研究發現CK1α能夠競爭性拮抗E3泛素連接酶NEDD4-1介導的PTEN泛素化。在CK1α沉默的非小細胞肺癌細胞中，NEDD4-1結合PTEN使其發生多聚泛素化的降解；過表達CK1α則能使PTEN更穩定並解除其磷酸化修飾（下圖）。

在知曉上述結果後，後面的結果就水到渠成了。PTEN抑制AKT激酶然後激活FOXO3a的轉錄活性（AKT調控FOXO家族轉錄因子以前有報道【8】）。那麼FOXO3a如何進一步影響自噬呢？很簡單，檢測一下自噬相關基因（例如Atg系列）的表達，結果發現Atg7的表達受到影響。這麼下來，這一條路就順暢了，後續的生物學相關功能這列就不再贅述了。

NCB發表該成果的同時還刊登了題為CK1α promotes tumour suppressive autophagy的評述文章，這篇文章對上述研究給予了較高的評價，在此研究基礎上還提供了新的研究方向。

The study by Cai et al. provides a robust link between elevation of PTEN and activation of the autophagic process through FOXO3A and ATG7 regulation. Given the association of autophagy with cell fitness and aging, it will be interesting to ascertain how the PI3K pathway may influence these components to regulate cell fitness, healthy aging and lifespan.

疑義相與析：

這篇NCB中有一個十分關鍵的數據，那就是Nedd4-1對PTEN蛋白穩定性調控的結果。目前有兩個E3泛素連接酶WWP2和Nedd4-1被報道是參與調控了PTEN穩定性【9-11】。Nedd4-1的報道是2007年的兩篇Cell【10,11】，而WWP2的工作是2011年發表在NCB上【9】。那麼關鍵問題來了。2008年的PNAS報道利用Nedd4-1基因敲除的小鼠以及Nedd4-1的shRNA或者siRNA實驗都表明Nedd4-1不調控PTEN穩定性【12】，2011年的NCB也支持了這一點，不然WWP2的文章出不來【9】。所以Nedd4-1調控PTEN穩定性的結論是一個極具爭議的話題。最新的這篇NCB文章在經過同行評議的時候肯定會預期遇到這樣的問題，文章既然發表了那麼說明還是有強大的證據支持Nedd4-1調控PTEN穩定性。另外，關於PTEN穩定性的研究，2015年軍事醫學科學院張令強研究組曾在NCB雜誌上報道過去泛素化酶OTUD3調控PTEN穩定性【13】。

參考文獻

1. Gridelli, C., Rossi, A., Carbone, D. P., Guarize, J., Karachaliou, N., Mok, T., ... & Rosell, R. (2015). Non-small-cell lung cancer.Nature Reviews Disease Primers, 1, 15009.

2.Marino, G., Martins, I. & Kroemer, G. Autophagy in Ras-induced malignant transformation: fatal or vital?Mol. Cell42, 1–3 (2011).

3. White, E. The role for autophagy in cancer.J. Clin. Invest.125, 42–46 (2015).

4.White, E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer.Nat. Rev. Cancer12, 401–410 (2012).

5. Sinnberg, T. et al. Suppression of casein kinase 1α in melanoma cells induces a switch in β-catenin signaling to promote metastasis.Cancer Res. 70, 6999–7009 (2010).

6. Pribluda, A. et al. A senescence-inflammatory switch from cancer-inhibitory to cancer-promoting mechanism.Cancer Cell24, 242–256 (2013).

7. Elyada, E. et al. CKIα ablation highlights a critical role for p53 in invasiveness control.Nature470, 409–413 (2011).

8. Dansen, T. B. & Burgering, B. M. Unravelling the tumor-suppressive functions of FOXO proteins.Trends Cell Biol.18, 421–429 (2008).

9. Wang, X. J. et al. NEDD4-1 is a proto-oncogenic ubiquitin ligase for PTEN.Cell128, 129–139 (2007).

10. Trotman, L. C., Wang, X., Alimonti, A., Chen, Z., Teruya-Feldstein, J., Yang, H., ... & Tempst, P. (2007). Ubiquitination regulates PTEN nuclear import and tumor suppression.Cell, 128(1), 141-156.

11. Maddika, S. et al. WWP2 is an E3 ubiquitin ligase for PTEN.Nat. Cell Biol.13, 728–U224 (2011).

12.Fouladkou, F., Landry, T., Kawabe, H., Neeb, A., Lu, C., Brose, N., ... & Rotin, D. (2008). The ubiquitin ligase Nedd4-1 is dispensable for the regulation of PTEN stability and localization.Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(25), 8585-8590.

13、Yuan, L., Lv, Y., Li, H., Gao, H., Song, S., Zhang, Y., ... & Zhang, L. (2015). Deubiquitylase OTUD3 regulates PTEN stability and suppresses tumorigenesis.Nature cell biology, 17(9), 1169.

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