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打開艾滋病的「黑匣子」!猴子模型為疫苗開發和療法研製提供新線索

圖片來源:BRENNAN LINSLEY/AP PHOTO

本文轉載自「中國科學報」。

一些艾滋病疫苗在猴子模型上取得了一定程度的成功,猴子模型通常會使用SIV——會在恆河猴中引起艾滋病的艾滋病病毒(HIV)的一種近親。有一種疫苗長期以來都顯得與眾不同。它是由俄勒岡健康和科學大學疫苗和基因治療研究所的Louis Picker和同事設計的,該疫苗把SIV基因植入無害的「特洛伊木馬」病毒中。Picker團隊給200多隻猴子注射了該疫苗,然後通過注射一種嚴重的SIV病毒「挑戰」它們。加起來,有55%的動物暫時被感染,接下來它們會完全控制病毒數年,甚至清除病毒。然而,仍有兩個頑固的問題:Picker和同事需要確定疫苗之所以會成功的免疫應答;同時他們尚無法解釋為什麼疫苗會經常失敗。

在此次關於逆轉錄病毒和機會性感染的會議上,西雅圖華盛頓大學免疫學家Michael Gale Jr.描述了其團隊如何通過宏觀觀察受保護和未受保護動物的活性基因來探索這些問題。具體來看,研究人員分析並比較了兩組動物升高或降低的基因簇。這些基因控制著各種白介素(在免疫細胞之間傳遞信息的生化物質)、細胞生長和炎症的產生。他們在第3天深入探究了兩個群組中具有不同表達水平的234個基因,發現僅僅通過觀察這些基因,就能以91%的準確性預測疫苗注射能否保護動物。「這是整個會議中最有趣的話題。」義大利米蘭大學免疫學家Mario Clerici說。

Picker說,這些發現為調整其疫苗提供了新的方法。「很明顯,疫苗在給某個東西『撓癢』,關鍵的問題是通過某個通道讓這種作用變得更強。」他舉例說,這些基因共同控制著白介素-10的產生,在受到保護的動物中,它們會變得更高。「如果這一信號變得至關重要,我就能操縱它。」他說。Picker在加利福尼亞舊金山聯合創辦了韋維爾生物技術公司,該公司計劃明年開始在人體上測試該疫苗。

在治療方面,波士頓哈佛醫學院貝斯以色列女執事醫療中心病毒學和疫苗研究中心主任、免疫學家Dan Barouch幾乎採用了所有方法對付該病毒。他的團隊首先用SIV和HIV病毒的混合體SHIV感染了44隻猴子。1周後,科學家開始用抗逆轉錄病毒藥物(ARVs)治療所有動物,並持續了兩年。在所有44隻猴子中,該病毒在標準血液檢測中均降低到無法檢測的水平。然後,研究人員將這些動物分成4組,或是不給其注射任何藥物(對照組),或是注射一種有效的HIV抗體,或是給其一種與Toll樣受體7(TLR7)結合的藥物——可抑制先天免疫系統細胞,或是給其抗體加上TLR7藥物。16周後,他們停止了所有的抗逆轉錄病毒治療。

在使用抗逆轉錄病毒藥物控制HIV達到無法讓研究人員在血液或組織中發現該病毒的前提下,HIV通常會在停用藥物幾周後捲土重來。這正是11隻控制組動物發生的情況。在接受TLR7藥物或該抗體的22隻猴子中,有20隻不能繼續抑制SHIV。而在接受了抗體加TLR藥物的小組中,11隻猴子中有5隻在半年後仍未看到SHIV捲土重來(實驗仍在進行中),而其他的猴子則存在低水平的HIV。「這個概念性研究的初步證據讓我們備受鼓舞。」Barouch說。

治療HIV感染的一個關鍵障礙是,即使人們的病毒水平無法檢測到,卻仍然存在含有標註著「潛伏」病毒DNA染色體的細胞庫,它不會產生子代,因此就躲過了免疫系統的雷達探測,但它會突然運行並引起混亂。早期的猴子研究表明,TLR7藥物可讓新近感染的細胞「休克」,阻止其產生病毒,並將其設置為消除。許多團隊都曾在猴子和人體上嘗試過「休克—殺滅」實驗。「這是證明『休克—殺滅』方法有作用的首個證據。」Picker說。

Picker和其他人則提出了幾個重要的警告。很有可能HIV會重新返回這5隻猴子體內,因為此前被認為治癒的人類患者在停止服用抗逆轉錄病毒兩年多後重新感染了HIV。而在該實驗中,抗逆轉錄病毒治療是在感染後1周開始的,這麼快的治療情況很少會在人類患者中出現。與Picker實驗中使用的SIV相比,SHIV也更容易讓猴子自然地控制。考慮到這些,馬里蘭州弗雷德里克美國國家癌症研究所進行SIV研究的Jeffrey Lifson說,這些發現是「有趣的、令人興奮的,而且具有潛在的重要性」。

加州大學舊金山分校臨床醫生Steven Deeks說,他計劃在患者中測試一種類似的TLR藥物和一種強效抗體的組合,這些患者體內的HIV已被完全抑制多年。「這裡沒有明確的機制,作為一名臨床醫生,我不在乎這些。」他說,「它就像一個大黑匣子:你把一些東西放進去,就會出來一些結果。這裡的結果是沒有病毒。」

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