治癒遺傳率高達50％的絕症，這項價值4500萬美元的療法能否帶來希望？

撰文 Peter Forbes

翻譯 梁嘉祺

審校 張夢茜

編輯 魏瀟

「一切來得太突然了，」傑姆斯（化名）說，醫生以為是傑姆斯父親膝蓋有問題——他父親總覺得不舒服，且常常活動他的膝蓋。「我父親去看了醫生，醫生說他得了骨關節炎，所以我們有幾個月就沒在意。」然而事情並沒有結束。傑姆斯父親的病情進一步惡化，於是他便諮詢了另一位全科醫師。這位醫師說：「別擔心你的膝蓋，你為什麼總要動個不停呢？你就不可以保持不動嗎？我建議你去找下專科醫生。」這時候，傑姆斯和他母親開始意識到，他父親的舉動其實與他的膝蓋無關——這只是個假象，而真正的病因是亨廷頓舞蹈症（Huntington"s disease）。

圖片來源： Adrian Johnson for Mosaic

1872 年，美國醫生喬治·亨廷頓（George Huntington）最先對這種疾病的臨床癥狀進行了描述。亨廷頓舞蹈症是世界上最為冷酷殘忍的殺手之一。這種病由HTT 基因突變引起。發生突變的 HTT 基因會產生一種毒性蛋白，逐漸破壞大腦大部分區域。最終，人將完全喪失其心智能力。由於這種突變基因為顯性，所以只要你的一對 HTT 基因中有一個出現問題，你就會患上亨廷頓舞蹈症。而只要父母中有一方患病，子女就有 50% 的遺傳幾率。

對於那些知道自己可能患病的人而言，他們一直生活在痛苦的等待之中。亨廷頓舞蹈症無法治癒，且該病一般在 45 歲左右才開始顯現（在那以後，人通常僅剩 15 年壽命）。事實上，在亨廷頓舞蹈症的臨床癥狀得到描述後的 100 年裡，那些有 50% 幾率遺傳該病的人在癥狀出現以前，一直沒有辦法確定自己是否會患病。

大約在 50 年前，亨廷頓舞蹈症才進入公眾的視線。1967 年 10 月 3 日，民間歌手伍迪·格斯里（Woody Guthrie）在紐約因亨廷頓舞蹈症去世（亨廷頓舞蹈症在當時被稱為亨廷頓之舞，即Huntington』s chorea；chorea在希臘語中是舞蹈的意思，指的是患者的不自主運動）。幾個月後，美國著名的精神分析學家密爾頓·韋克斯勒（Milton Wexler）的妻子萊奧諾拉（Leonore），被診斷患有相同的癥狀。

密爾頓·韋克斯勒，以及格斯里的遺孀瑪喬麗（Marjorie）都是具有影響力的人物。他們成立了基金會以幫助亨廷頓舞蹈症患者、提高人們對該病的意識並且加快研究進度。然而，尋找病因路上的偉大先驅是萊奧諾拉與密爾頓的女兒——南希·韋克斯勒（Nancy Wexler）。在妻子離世後，密爾頓便開始了籌款並組織動員研究人員。他的女兒南希則在於美國國立神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）和哥倫比亞大學就職後接過這份工作。

事實上，發現亨廷頓舞蹈症的基因絕對是一件壯舉：檢測亨廷頓舞蹈症患者和非亨廷頓舞蹈症患者之間的遺傳差異所需的被試人數十分龐大。所以當南希了解到一大批亨廷頓舞蹈症患者聚居在委內瑞拉北部的馬拉開波湖（Lake Maracaibo）周圍時，她非常努力地取得了他們的信任。自 1979 年起，馬拉開波地區開始為美國-委內瑞拉合作研究項目（US–Venezuela Collaborative Research Project，南希為該項目負責人）的基因狩獵（gene-hunting）任務提供血液和組織樣本。由於這些馬拉開波家庭的協助，1983 年，科學家們將亨廷頓致病基因定位在了 4 號染色體上。1993 年，亨廷頓致病基因得到準確定位並測序。

但是自那以後，亨廷頓舞蹈症患者便開始徒然地等待著故事的下一章。如今，經過數十年發展，他們終於有了新的希望。一項針對致病基因的臨床試驗正在進行中，初步結果顯示，它成功地降低了該基因所產生的毒性蛋白含量。

而像傑姆斯這樣的家庭可能終於可以擁有不同的未來了。

圖片來源： Adrian Johnson for Mosaic

突 破

2017 年 12 月 11 日實驗結果公布之時，報道標題上都是「非凡的、開拓性的、顛覆遊戲規則」這樣的形容詞。通常情況下，對待醫學研究進展的媒體報道我們最好持謹慎態度，可是在這種情況下，科學界卻看上去相當興奮——甚至要更興奮一些。

「我真的覺得這有可能是過去50年里神經退行性疾病領域的最大突破，」倫敦大學學院（UCL）神經科學家約翰?哈迪（John Hardy）對 BBC 表示，「這聽起來很誇張——而接下來一年內我很可能都會為這麼說過而感到尷尬——可是這就是我現在的感受。」

UCL 亨廷頓疾病研究中心（Huntington』s Disease Centre）的首席科學家兼臨床試驗負責人莎拉?塔布里茲（Sarah Tabrizi）同樣感到十分興奮。她表示：「希望的曙光出現在 1993 年，那年發現了該病的遺傳來源。從那時起，我們就一直在對患者家庭說，一定會有治療手段。如今，我們有理由相信科學已經追上(我們的承諾)了。」

沒錯，她是有理由驕傲的。自 1993 年起，科學家們一直在努力研究針對變異 HTT 基因的靶向藥物。早在 2000 年，他們便在小鼠身上取得了成功，但那時仍需在對小鼠和非人靈長類動物的藥物研究和作用評估方面做大量更深入的工作。當前的這項研究所取得的突破是 25 年來艱苦鑽研的結果。

如今正被討論的藥物是IONIS-HTTRx，一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。IONIS-HTTRx 由加利福尼亞 Ionis 製藥公司（Ionis Pharmaceuticals）與世界各地研究人員共同研發，據說是首款可能抑制病情的藥物。它作為一種 ASO，能夠粘附並破壞突變 HTT 基因的信使 RNA，信使 RNA 上攜帶著從 DNA 中獲取的製造特定蛋白質的信息，並負責將該信息運送到細胞的蛋白質合成單位——破壞突變 HTT 基因的信使 RNA 就能夠阻止毒性蛋白質的產生。

Ionis 團隊想要找到減少給大腦帶來了極大損害的亨廷頓突變蛋白的方法。其中一個關鍵問題是，到底是要只針對突變蛋白好呢？還是將正常和突變的亨廷頓蛋白都降低才對？通過與聖地亞哥加利福尼亞大學唐·克利夫蘭（Don Cleveland）實驗室合作進行的小鼠實驗證明，後者才是正確的。

接下來，就是從成千上萬的 ASO 中找到在保證亨廷頓舞蹈症患者安全的同時、還能最大程度有效降低變異亨廷頓蛋白的那一個。「我不喜歡用『基因沉默（gene silencing）』這個詞，因為 ASO 不能讓一個基因 100% 停止表達，」塔布里茲表示，「你得留下足夠的亨廷頓蛋白維持其在人體內的正常作用。」

選到合適的 ASO 之後，UCL 的臨床試驗接著證實了該葯的安全性以及注射入脊髓後降低腦脊液中的亨廷頓蛋白水平的能力。試驗結果令人激動：按塔布里茲的說法，那就是 ASO 在人體中降低蛋白質方面做得比「她想像中還要好」。

如今，受亨廷頓舞蹈症影響的人群中希望之光重新被點亮。但是，在治療手段普及開來以前，他們的選擇依舊有限。一些藥物可以幫忙緩解抑鬱、情緒波動和不由自主的運動等癥狀，卻無法減緩疾病的惡化。

切斷突變基因的遺傳鏈

思維混亂和體重減輕總是伴隨著疾病的產生而出現。記者夏洛特·瑞文（Charlotte Raven）出現癥狀已有七年之久。她很瘦，在交談中也總能保持強有力的聲音，可是卻再也無法閱讀——「那些文字就是進不了腦子」。作為一名作家和編輯，她每天都能清晰地體會到疾病對她所造成的影響，她也懷念曾經負責運營雜誌的忙碌；計劃和協調活動對她而言太困難了。「我就坐在那兒聽收音機。戲劇我是理解不了了，但是新聞可以。」

對於像夏洛特的人和他們的家庭而言，最近的一項重大突破便是HTT 基因檢測的到來。在 1983 年 HTT 基因得到定位後，人們便可以參加精確度為 90–95% 的 HTT 基因檢測（儘管檢測十分複雜，需要多名家庭成員做出診斷）。而在 1993 年 HTT 基因測序後，人們可以參加幾乎 100% 可靠的檢測了——但是對許多人而言，這隻會加重痛苦。

正如傑姆斯所言：「在發現亨廷頓舞蹈症基因後，他們覺得很多人會去參加檢測，但是實際上，沒有人會去的。想想看，你怎麼會想知道結果呢？」在沒有有效的治療手段支持的情況下，參加檢測意味著一個人有可能將他們 50% 的希望變成 100% 的不幸。大多數人決定先觀望看看。

倫敦大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）的臨床遺傳學顧問伊麗莎白·羅瑟爾（Elisabeth Rosser）手上，有些關於患者心理狀態的驚人數據。研究人員向牛津郡的 80 名患者提供了這項 100% 可靠的基因檢測，這些患者先前在準確度為 90-95% 的檢測中測出呈陽性。在她讓我猜猜有多少患者選擇接受檢測時，我選了 10 人，心裡想著（既然她問了）我應該往低里猜。而實際上，只有 1 名患者接受了這項檢測。

「他們想要的是那剩下 5-10% 的懷疑和希望，」羅瑟爾解釋道，這些人不願意放棄任何一個證明先前的診斷是錯誤的微小可能。先前檢測中呈陰性的人也不願接受新的考驗，「他們擔心原本幾乎確定無病這件事會因此發生改變。」但是，治療手段的存在會改變這一情形。在癥狀出現以前先著手治療總是好的。

一直以來，人們之所以參加這項檢測主要是希望建立一個家庭。這正是為何對於亨廷頓舞蹈症患者而言，治療手段的缺乏有著更廣泛的含義。在檢測成為可能以前，許多患者乾脆選擇不生孩子——雖然有 50% 的幾率孩子並不會患病。有些患者則打算賭上一回。但在檢測來臨之際，人們多了又一項選擇：那就是預先進行胚胎植入前遺傳學診斷（pre-implantation genetic diagnosis , PGD）。然而，接受 PGD 也沒那麼容易。

PGD 一般與體外受精技術聯合使用，能夠只選擇攜帶無突變的 HTT 基因的胚胎（移植進母親的子宮）。自 2013 年起，英國國家醫療服務體系（NHS）便開始為可能患病的夫婦免費提供三個周期的 PGD 技術治療。其限制性條款表示，如若試驗成功，NHS 往後將不會再次資助該夫婦參加 PGD。而如果患者想再要一個孩子，私人 PGD 的費用約為 15000 英磅（約合人民幣 13 萬元）。

檢測、想要擁有孩子的願望、PGD、治療手段的缺乏——這些因素以不同的排列組合方式出現在不同的家庭中。傑姆斯和他的妻子想要健康的孩子，可是 PGD 通常都會揭露出他們是否患有亨廷頓舞蹈症——而傑姆斯和許多擁有家庭遺傳史的人一樣，並不想知道自己是否患有亨廷頓舞蹈症。利用一種名為排除檢測（exclusion testing）的醫療方案，就能即找到健康的胚胎完成 PGD，又不揭露傑姆斯這樣的潛在患者的秘密。這種方案可檢測出胚胎遺傳的是哪代祖父母的染色體。就傑姆斯而言，凡是遺傳到他父親的 4 號染色體的胚胎都被排除掉了。

這的確給傑姆斯和他的妻子提供了幫助。但由於併發症的影響，他們在 12 周失去了孩子。傑姆斯表示：「這對我妻子影響很大。」他們有想過再試一次；在等待的過程中，卻逐漸明白不會有下一次了。由於傑姆斯可能患有亨廷頓舞蹈症，他們最終離婚了。

傑姆斯決定，如果他想建立一段新關係並且擁有孩子，最好還是參加檢測。2017 年 9 月，他收到了結果：他並沒有患有亨廷頓舞蹈症。他的未來一片光明。

圖片來源： Adrian Johnson for Mosaic

危險的重複

PGD 或許能夠幫助那些擔心把亨廷頓舞蹈症基因遺傳給孩子的個體家庭，但是它能做的也只有這麼多。顯然，隨機出現的新的疾病案例並不僅僅是因為過去它被家庭成員們掩蓋了起來——換句話說，這種遺傳病的特性決定了它就是會不斷地突然出現。

在突變的 HTT 基因中，存在一個特別的 DNA 鹼基序列「CAG」的異常重複。假如你的一對 HTT 基因中的 CAG 重複數均低於 26，你就不會得病。但只要其中一個基因的 CAG 重複數高於 40，那麼你就會得病——CAG 重複數越多你得病的年齡就越小。

在此之間有兩個灰色區域。如果 CAG 重複數在 27-35 之間，你並不會得病，但是你的孩子依然很有可能得病。這是因為世代之間的重複是不穩定的，一旦遺傳，CAG 重複數增加的可能性通常要比下降的高，在父系遺傳中尤為如此。如 CAG 重複數在 36-39 之間，你可能患病，也可能不患病；但不管怎樣，你孩子患病的可能性都更高。一旦你到了 36 歲才生育，下一代重複數增加的趨勢將變得格外明顯。

為了了解為什麼 CAG 重複數會在代代相傳中狡猾地增加，米蘭大學的伊蓮娜·卡特尼歐（Elena Cattaneo）研究了 HTT 基因的整個發展歷程（可追溯至十億年前）。該基因首次出現（這時還沒有重複）在單細胞變形蟲盤基網柄菌 （Dictyostelium discoideum）里，隨後在海膽中開始出現兩次重複，且在整個動物進化過程中逐漸增加重複數。

人類攜帶的重複數是最高的。並且有一些證據表明，達到危險區域的重複數可能會帶來更高層次的認知功能。中佛羅里達大學（University of Central Florida）醫學助理教授安柏·索斯威爾（Amber Southwell）表示，核磁共振成像研究發現，接近安全範圍邊緣（CAG 重複數高達 26）的人比那些重複數較少的人擁有更多的大腦灰質。

在提高人類智力、使其高於其他動物的演化過程中，HTT 基因中 CAG 重複數的上升的確可能發揮了一定作用。而這揭示了該病的一種潛在悖論：按卡特尼歐和她同事奇亞拉·祖卡托（Chiara Zuccato）的說法，或許亨廷頓舞蹈症可怕的破壞力實際上是「生命演化過程的其中一個分支，而這終使我們成為人類本身」。

與此同時，CAG重複次數仍在繼續增加。索斯威爾總結道：「不管你的生育計劃做得有多好，我們永遠也無法將亨廷頓舞蹈症的突變根除。」或者正如查爾斯薩賓（Charles Sabine）所言，亨廷頓舞蹈症是「未來的疾病」。

來自臨床的挑戰

在 UCL 的臨床試驗宣布成功那天，瑞士製藥巨頭羅氏公司（Roche）便宣布向 IONIS-HTTRx 支付 4500 萬美元的期權費用，以開展下一研發階段：III 期臨床試驗。III 期臨床試驗需要數百位病人，試驗時間更長，以評估該葯是否能夠逆轉癥狀。儘管 Ionis 及其合作者已用 ASO 成功扭轉了小鼠身上的癥狀，但目前所處的階段只能證明該葯能夠對抗亨廷頓舞蹈症的毒性蛋白，而非疾病本身。

儘管我們完全有理由為試驗結果感到興奮，莎拉?塔布里茲（Sarah Tabrizi）卻提醒道：我們需要時間來推動事情的發展。「我們預計會花一年的時間來規劃這項研究，然後還要花幾年的時間去招收病人、完成測試。」在研究過程中，假如藥物在給亨廷頓舞蹈症患者提供了臨床益處的同時，還能保持良好的安全性，羅氏公司將提交藥物上市的申請。」而這，才將最終決定我們是否能夠得到安全而有效的療法。

一些專家認為，採用 IONIS-HTTRx 這種非選擇性的療法——同時降低正常和突變的亨廷頓蛋白——是場賭博。儘管研究表明，降低亨廷頓蛋白，乃至進行完全敲除，成年小鼠依舊耐受性良好。可是在索斯威爾看來，我們還沒有充分了解這種療法的風險：「我覺得僅憑一項 9 個月的小鼠研究並不足以得出這個結論，畢竟這可關乎在患者體內幾十年的治療。」

在 III 期臨床試驗中，這將是個大問題：多年使用 IONIS-HTTRx 對患者來說安全嗎？採取何種送藥方式？將藥物通過腦脊液運送進大腦，意味著大腦的某些部位會比其他部位吸收更多的藥物。另外，在幾十年的治療中，在正確的部位降低突變的亨廷頓蛋白同時，還不能影響其他部位的正常亨廷頓蛋白，可並不是一件容易的事。

因此，科學家們也在積極開發其他治療手段。索斯威爾更贊同只針對變異 HTT 基因的療法。這種療法需要一些創新：不管我們至今研發的基因工具多麼複雜，它們都不擅長計數。比方說，想讓基因工具找出 CAG 重複數為 40 的 HTT 基因並消滅它、還要保留重複數只有 26 的正常基因，這可是非常困難的。但是，也並不是沒有辦法。

基因是以模塊的形式遺傳的，這些模塊被稱為單倍型（haplotypes），它們大多在染色體上共同行進。而突變的 HTT 基因只攜帶了幾個這樣的典型模塊。這意味著你不需要通過計算 CAG 的重複數以辨別正常和突變的 HTT 基因；相反，可以通過尋找遺傳物質附近的變異——單倍型之間 DNA 鹼基的不同，又稱單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms, SNP）——來進行辨別。如今這種針對突變基因的療法離人類臨床試驗不遠了。

還有一種選擇是 AMT-130。AMT-130 是由荷蘭 uniQure 公司開發的一種基因療法，利用基因編輯過的病毒（engineered virus）將干擾 RNA（interference RNA）帶進細胞，從而使突變基因沉默。由於只要注射一次就有可能終身治癒，AMT-130 可謂前景大好。其臨床試驗將於今年開始。

最後，以 UCL 亨廷頓病研究中心共同主任吉爾·貝茨（Gill Bates）（1993 年發現 HTT 基因的研究者之一）為首的團隊還提供了一種方案。變異 HTT 基因之所以那麼有破壞力，是因為它不僅產生有毒的亨廷頓蛋白，有時還會因為轉錄和翻譯過程中的錯誤而產生另一種劇毒性蛋白。貝茨的工作就是研究如何使這種蛋白質停止表達。

其他疾病的治療（如癌症或 HIV）往往涉及多種藥物，所以開發不同的亨廷頓療法並不一定就是場比賽。塔布里茲對未來有個設想，那就是上述療法能彼此組合起來：在用小分子藥物減輕疾病造成的軀體惡化的同時，我們可以以病毒為載體將干擾 RNA 傳送到紋狀體（被亨廷頓舞蹈症嚴重影響的腦區），並用類似於 Ionis 的藥物專攻大腦皮質。

但比起所有這些技術，我們真正想做的是能夠剪掉那些可惡的額外 CAG 重複序列。而基因編輯工具 CRISPR 的出現讓我們很可能已經掌握了必須的技術。自 2012 年被發現以來，CRISPR 已經被用於修飾小鼠體內的變異 HTT 基因，並成功地恢復其正常功能。然而其中一個主要的副作用是，只要是基因組中的特定 DNA 序列，它都會攻擊——要知道還有很多正常的基因是攜帶有 CAG 重複序列的。而且在我們確信不會存在脫靶效應之前，CRISPR 都是有風險的。一旦發生基因水平上的改變，任何意料之外的後果都無法逆轉。

所以，儘管亨廷頓舞蹈症的治療面臨著許多難題，但是我們也找到了這些大量的有潛力的療法與之匹敵。不過，對於目前處於領先地位的 IONIS-HTTRx 這種藥物，UCL 亨廷頓病研究中心的臨床科學家愛德·王爾德（Ed Wild）著重強調了關鍵的 III 期臨床試驗中所需的必要時段：試驗本身很有可能需要三到四年，假如結果良好，還要加上得到許可所需的時間，那麼可能就要五到六年。

然而，塔布里茲還是很自信的。她表示：「如今，我們終於也許可以給每一個亨廷頓舞蹈症患者都提供精準施藥了。」其他研究者也十分自信。約翰哈迪相信 IONIS-HTTRx 可以成為許多其他神經退行性疾病的測試用藥。

而最後的話應該留給飽受亨廷頓舞蹈症折磨的家庭成員。可以理解，試驗的成功令他們非常激動。傑姆斯儘管很興奮，但卻很擔心在研究人員設法通過試用藥物許可並做進一步測試期間，他的父親就不在了。他父親現在已經是亨廷頓舞蹈症晚期。

但是對年輕的患者而言，希望還在。傑西卡·威爾遜（Jessica Wilson）自己的測試結果為陰性，然而她的兩位家人都患有亨廷頓病，而其他親戚也有患病的風險。她表示：「我可以說，得知現在已經出現了能治癒亨廷頓的藥物，我將再也不會像過去的我一樣了。最艱難的時候已經過去了。」

https://mosaicscience.com/story/how-close-are-we-cure-huntingtons/

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