炎性肌病合併間質性肺病的診療進展
炎性肌病(idiopathic inflammatorv myopathies，IIM)是一組橫紋肌的非化膿性炎症性肌病，它是以對稱性肢帶肌、頸肌及吞咽肌無力為特徵，常可導致多臟器受累，如肺臟、心臟、胃腸道等受累，並可發生全身癥狀如發熱、乏力、消瘦等。
IIM不是均一性疾病，而是含有多種亞型，包括PM、DM、包涵體肌炎、壞死性肌炎、結締組織病相關性肌炎及與其他因素(如感染、藥物、內分泌代謝性疾病及惡性腫瘤等)相關的肌炎。在臨床上，以PM和DM最為多見，而在DM中，除了典型的DM外，無肌病性皮肌炎(ADM)是其常見的臨床亞型。
IIM除了肌肉和／或皮膚表現外，還可發生其他臟器受累，其中以肺臟受累最常見。IIM肺臟受累後可表現為間質性肺病(ILD)、呼吸肌無力、誤吸、感染和葯源性肺疾病。而其中又以ILD最常見，文獻報道，其發生率約為19.9％～78％，而且合併ILD的患者死亡率高達50％以上，是IlM患者的主要死亡原因之一。但是IIM發生ILD的臨床病理學特徵及預後的差異與IIM的臨床亞型和肌炎特異性自身抗體的不同密切相關，尤其是ADM並發ILD時，常常表現為快速進展性ILD(RP-ILD)，且對激素及免疫抑製劑治療反應差。有文獻報道，在ADM-ILD中，RP-ILD在亞洲人群的發生率遠遠比歐洲和美國人群高川。雖然IIM-ILD的發病率及病死率很高，但臨床上在早期往往容易漏診，因此，提高臨床醫生對該病的認識是重要的，且早期診斷和早期干預，可顯著改善患者的預後。
本文將對IIM合併ILD的臨床特點、血清學特徵、放射學檢查特點以及IIM-ILD的治療進展及預後作一綜述，以幫助臨床醫生更好的認識IIM-ILD。
IIM合併ILD的臨床特點
從臨床上來看，IIM-ILD的病程可分為急性病程、亞急性病程、慢性病程和慢性病程急性發作。PM、DM、ADM合併ILD後，其臨床病程亦有所不同。PM-ILD常表現為慢性病程，預後相對較好，其5年和10年的生存率分別為72.4％和60.3％。DM-ILD病程常為進展型的，以慢性病程急性發作更為多見，5年生存率為54％。ADM-ILD以急性，亞急性病程最常見，6個月的生存率僅為40.8％，預後極差，但部分ADM-ILD也會表現為慢性病程。
急性病程、亞急性病程和慢性病程急性發作的患者常表現為發熱、氣短、劇咳，快速進展的呼吸困難，嚴重者可導致成人呼吸窘迫綜合征。對於慢性病程的患者來說，常表現為慢性進展性肺間質纖維化，其起病隱匿，大約20％～30％的患者在早期會出現咳嗽、咳痰、胸憋、活動後的氣短等呼吸系統受累的表現，但是，可能大部分患者因為在早期無任何呼吸系統癥狀，而常在疾病早期容易漏診。
因此，對於無呼吸系統受累表現的患者來說，如果患者的發病年齡偏大(年齡>45歲)、發熱、關節炎／關節痛、技工手、Gottron征、雷諾現象、眶周紫羅蘭色皮疹以及患者表現為ADM是IIM發生ILD的危險因素，其中關節炎／關節痛、雷諾現象和ADM是IIM發生ILD的獨立危險因素；而在DM中，皮膚潰瘍是其發生急性／亞急性問質性肺病(MSIP)的預測因素及預後不良因素，我們臨床醫生要對具有上述臨床表現的患者提高警惕，及早給患者進行肺功能檢查、胸部x線片甚至肺部HRCT，以早期診斷。
IIM-ILD的肺臟組織病理學改變
IIM-ILD的肺臟組織病理學類型對預測IIM-ILD的臨床過程、對糖皮質激素治療的反應及預後至關重要。IIM-ILD的肺臟組織病理學類型包括非特異性間質性肺炎(NSIP)、脫屑性間質性肺炎(DIP)、淋巴細胞間質性肺炎(LIP)、隱源性機化性肺炎(OP)、瀰漫性肺泡損傷(DAD)、尋常型問質性肺病(UIP)及混合型間質性肺病例。患者肺臟受累後的病理學類型與IIM的臨床亞型及臨床病程密切相關。對於PM-ILD肺臟病理學類型以NSIP最常見，DM-ILD以NSIP和OP最常見。
從病程方面來說，如果IIM-ILD患者，其ILD表現為急性／亞急性病程，則最常見的肺臟組織病理學類型是OP及DIP，這兩種類型一般對糖皮質激素治療有較好的反應；但若表現為其他病理學類型，則對糖皮質激素治療的反應差，預後也差；而對於DM，尤其是ADM患者，且伴有手掌部紅斑，則具有發生爆髮型MSIP的風險，其肺臟病理學類型常為DAD，且最終容易導致縱隔積氣，使患者在發病最初的幾個月內死亡。對於慢性病程者，其病理學類型常為UIP和NSIP。
IIM-ILD的血清學特點
1、肌炎自身抗體與IIM-ILD：肌炎自身抗體是IIM強有力的診斷工具，尤其是對確定IIM的亞型及可能出現的合併症至關重要，並且自身抗體的類型也決定著ILD的發生頻率、病情的嚴重程度和預後。傳統上，肌炎自身抗體根據其對疾病診斷的精確程度被分為兩類：肌炎相關性自身抗體(MAA)和肌炎特異性自身抗體(MSA)。MAA陽性則更多的是提示患者可能重疊其他結締組織病，多見於肌炎重疊綜合征的患者，但MAA中的抗Ku抗體陽性的IIM患者容易合併ILD發生。
MSA抗體包括抗氨醯tRNA合成酶抗體(ARS)、抗信號識別顆粒抗體(抗SRP抗體)和抗Mi-2抗體，大約有40％-50％的IIM患者會出現MSA，且有研究證實患者的自身免疫遺傳背景影響著不同類型MAS的產生。
ARS包括抗Jo-1抗體、抗EJ抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗KS抗體和抗OJ抗體。以卜6個ARS幾乎均與ILD的發生密切相關，其中的抗Jo-1抗體、抗EJ抗體和抗PL-7抗體陽性的患者常與PM發生ILD相關，尤其抗Jo-1抗體陽性的PM患者90％～100％的會發生ILD，且常與慢性ILD或複發性ILD相關；其次，抗Jo-1抗體陽性極易導致患者發生心臟受累和血清鐵蛋白的升高；另外，抗Jo-1抗體、抗EJ抗體和抗PL-7抗體陽性的PM患者常常在疾病早期主要表現為ILD，隨病程進展在疾病後期才出現肌炎的表現，但是對所有ARS抗體陽性的患者，即便在疾病早期無ILD，但最終隨疾病進展均會發生ILD。
抗黑色素瘤分化相關基因5抗體(抗MDA-5抗體)是最近幾年公認的新型MSA，已被證實是DM亞型的血清學標誌，與DM-ILD的發生密切相關，且其臨床的重要性還在於可以幫助臨床醫生監測ILD病情活動程度和評估患者的預後，抗MDA-5抗體陽性的DM亞型不僅ILD發病率高，而且具有發生A／SIP的較高發病率和病死率。有研究顯示，抗MDA-5抗體陽性的DM-ILD患者，其血清鐵蛋白水平顯著高於DM不合併ILD的患者，認為血清鐵蛋白水平和抗MDA-5抗體是早期診斷DM發生ILD的強有力的血清學標誌，血清鐵蛋白水平也是預測抗MDA-5抗體陽性的ILD患者疾病嚴重程度和預後的指標。
抗MDA-5抗體家族中的抗CADM-140抗體，是針對ADM的一種特異性抗體，與ADM患者ILD的發生及ILD的病情嚴重程度密切相關，是ADM-ILD的預後不良因素之一。抗CADM-140抗體陽性的ILD患者常伴有血清鐵蛋白的升高，極易發生快速進展型的ILD，胸片和HRCT下常表現為毛玻璃樣變或下肺的實變影，幾乎不會出現網格樣改變，預後極差，常於發病後6個月內死亡，而抗CADM-140抗體陰性的ILD患者HRCT下更多表現為網格樣變，預後相對較好。
最近有研究認為，血清抗單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)抗體在IIM-ILD患者中顯著升高，其血清抗MCP-1抗體水平對判斷IIM合併ILD的敏感性和特異性分別為60.7％和68.2％，且抗MCP-1抗體陽性的ILD患者臨床上更易出現發熱、關節炎、一氧化碳彌散功能下降及ESR、CRP和廊清鐵蛋白水平的升高。
2、非特異性血清學指標與IIM-ILD：現在大家公認的是血清鐵蛋白是IIM發生ILD的危險因素，有研究報道，在治療前，IIM-A／SIP患者的血清鐵蛋白水平顯著升高，給予糖皮質激素和免疫抑製劑治療後，血清鐵蛋自水平會明顯下降，而當疾病複發時，血清鐵蛋白水平會重新升高，說明血清鐵蛋白水平與IIM-ILD的發生及病情活動性密切相關。
KL-6為一種肺腺癌相關抗原，它是一種大分子量的糖蛋白。在正常肺組織中，KL-6在Ⅱ型肺泡細胞、呼吸性細支氣管上皮細胞和支氣管腺漿液細胞上表達。血清KL-6可反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細胞再生和多種問質性肺病疾病的活動
性。IIM-ILD患者血清KL-6水平顯著高於無ILD患者，且對ILD診斷的敏感性和特異性分別為83％和100％，血清KL-6水平與一秒鐘用力呼氣量(FEV1)、肺總容量(TLC)、一氧化碳彌散量(DLco)及肺臟餘氣量(RV)呈負相關，提示KL-6可作為IIM發生ILD的預測指標，也可作為臨床評估ILD治療療效的生物標記。還有個別文獻報道，如果IIM-ILD患者的血清KL-6水平升高，還提示患者有存在合併惡性腫瘤的風險。
表面活性蛋白(SP)-A和SP-D也是預測IIM發生ILD的重要血清學標誌，聯合檢測SP-A和SP-D比單獨檢測上述任一指標對疾病的判斷更為敏感。有研究報道SP-A與IIM-ILD患者的血清鐵蛋F1、CRP，也是IIM-ILD發生死亡的獨立危險因素，許多細胞因子在IIM發生ILD中扮演著重要角色，IL-8、IL-6、TNF-α、IP—I0、IL-18、IL-27等細胞因子在ILD組中比無ILD的患者顯著升高，提示上述細胞因子可能與ILD的發生密切相關。另外，血清TARC／CCL17及IFN-α水平升高會增加IIM發生ILD的風險。
一些非特異性血清學指標，包括ESR、CRP和免疫球蛋白升高、血白蛋白降低、肌酶升高、外周血淋巴細胞計數下降、動脈血DH升高和動脈血氧分壓／吸入氣中的氧濃度(PaO2/FiO2)降低均是IIM發生ILD的預測因素。
IIM-ILD的肺功能及影像學改變
雖然IIM患者出現一些臨床特徵或血清學改變可以提示我們患者具有發生ILD的風險，但是有部分患者在早期可以無任何臨床癥狀，亦無提示ILD的肌炎特異性抗體或其他血清學的異常，但實際已有ILD的發生。因此，我們臨床醫生一定要對所有的IIM的患者在疾病初期和治療過程中進行胸片、肺部HRCT和肺功能的檢查。
胸部x線片是我們最基本的篩查手段，胸部x線常表現為毛玻璃樣變、斑片狀浸潤及網格樣改變。但如果患者胸部X線片正常，而患者有咳嗽、氣短等癥狀，或肺部聽診有爆裂音，那麼肺部HRCT及肺功能測定一定要完善。
根據IIM-ILD常見的放射學改變分為3類：
以肺臟實變影佔優勢；
以毛玻璃樣變或網格樣變佔優勢，而無慢性纖維化的過程；
毛玻璃樣變／網格樣變伴隨慢性纖維化。
、和組導致致死性事件的發生率分別為0％、83％和20%。IIM-ILD的放射學改變與IIM的亞型、ILD的病程及患者的死亡率密切相關。
有文獻報道，PM和DM合併1LD後的病死率分別為12％和44％，對於PM-ILD患者HRCT下最常被看到的是肺臟的實變影，常暗示肺臟的病理學類型是NSIP，預後相對較好；與PM-ILD相比，DM-ILD在影像學的改變是多樣的，以上3种放射學改變都可能發生，但是大部分死於RP-ILD的DM患者，其發生致死性的ILD放射學改變幾乎均為毛玻璃樣變／網格樣改變，在非致死性的ILD其放射學改變多以肺實變為主剛。例外的是，對於ADM-ILD來說，卻是以胸膜下實變，結節或不規則的線狀／索條影最常見，但是，儘管HRCT下看到的ADM-ILD的影像學改變是輕度的，甚至有時根據發病初期的影像學改變很難被確診合併了ILD，但是這些患者確有並發RP-ILD的風險，因此，臨床醫生一定要結合患者的臨床及血清學等特徵去判斷，而如果HRCT下發現了下肺容積的減少或支氣管擴張，則更要提高警惕。
除了肺臟的HRCT外，肺功能檢查亦能幫助臨床醫生早期識別IIM—ILD的發生，對於早期的ILD，肺功能測定更為經濟、敏感，因此對所有的IIM患者應常規進行肺功能的測定。IIM發生ILD後，肺功能檢查常提示總肺活量下降，一氧化碳彌散能力下降和限制性通氣功能障礙，且總肺活量下降要比肺臟HRCT出現異常更為常見，並常在肺臟HRCT出現異常之前發生，因此比肺臟HRCT能更早的評估肺臟的受累。
IIM-ILD的治療
因為IIM是少見疾病，因此對IIM及IIM-ILD的治療目前尚缺乏隨機安慰劑對照研究。對於IIM合併ILD的患者積極給予恰當的治療可明顯改善患者的預後。IIM-ILD病情的活動性和嚴重程度取決於IIM的亞型，因此臨床醫生應根據患者的IIM臨床亞型而選擇相應的治療策略。
IIM-ILD治療的一線藥物仍是糖皮質激素，對於ARS陽性的ILD患者單用激素就有較好的治療反應，但在激素減量的過程中，病情容易複發，可聯合使用免疫抑製劑。對於抗MDA-5抗體陽性的DM或者抗CADM-140抗體陽性的ADM患者，RP-ILD的發病率高，尤其是同時有血清鐵蛋白升高者，血清鐵蛋白水平≥1600 ng／ml時更要關注，一定要給予強化治療，在早期就積極給予糖皮質激素甚至是丙種球蛋白衝擊治療，並在激素治療的基礎上給予環磷醯胺、鈣調神經磷酸酶抑製劑(環孢素或他克莫司)、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療。
對常規激素及免疫抑製劑治療失敗的患者，生物製劑利妥昔單抗治療可取得較好的療效。但是生物製劑中的TNF-α抑製劑對IIM-ILD的療效是不確定的，有一些小的臨床隨機非對照研究顯示英夫利西單抗治療是無益的，還有可能會加重ILD病情和肌炎的癥狀，但個別報道依那西普治療是有效的，當然，關於TNF一儀抑製劑的療效還需要大樣本的臨床研究進一步去證實。而對於一些新的治療方法如促腎上腺皮質激素(ACTH)類似物和托珠單抗也需要進一步研究證實。
對於IIM合併的RP-ILD的治療，有個案報道，在上述治療的基礎上，聯合抗凝治療可提高患者的生存率，而如果RP-ILD患者對上述治療均失敗，選擇同種間充質於細胞移植治療(MSCT)或肺臟移植可改善病情。
IIM-ILD的預後
IIM-ILD的預後與IIM-ILD的亞型、ILD的病程、ILD的病理學類型及ILD對治療的反應密切相關，IIM患者為男性、具有豐富的臨床表現、ADM-ILD、心臟受累、血白蛋白下降是IIM-ILD的預後不良因素。另外，預測ILD病情惡化的因素包括老年患者、有ILD的臨床癥狀、肺功能提示肺活量降低、一氧化碳彌散能力下降、肺臟HRCll或肺臟組織病理學檢查證實為UIP、DAD、UP及對糖皮質激素治療反應差。
出處：魯芙愛,王永福.中華風濕疾病學雜誌.2017.2.21(2):139-142.
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