「二師兄」立新功！世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬在中國培育成功

北京時間2018年3月30日凌晨，生物學頂尖學術期刊《細胞》在線發表，我國科學家領銜的國際研究團隊首次利用基因編輯技術和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈症基因敲入豬。

這位「二師兄」是廣東科學家領銜的國際研究團隊首次利用基因編輯技術和體細胞核移植技術，成功培育出的世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬。它能精準模擬出人類神經退行性疾病，為治療亨廷頓舞蹈病、老年痴獃等疾病提供穩定、可靠的動物模型，以進行藥物篩選，尋找治療方案。

研究團隊：李曉江教授（中），賴良學教授（前排右一），李世華（Shi Hua Li）教授（左一）

論文共同通訊作者為暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院李曉江教授、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學研究員、美國Emory大學李世華（ShihuaLi）教授。

什麼是亨廷頓舞蹈症？

「亨廷頓舞蹈病是由單基因突變導致的神經退行性疾病，是一個理想的疾病模式，是研究多基因突變病症的基礎。」李曉江介紹說，老年痴呆、帕金森病、肌萎縮側索硬化症等都屬於神經退行性疾病。

與衰老相關的神經退行性疾病

亨廷頓舞蹈症致病機理

這些疾病由於缺乏合適的動物模型進行藥物篩選，目前尚無有效的治療方法。因此，建立準確模擬疾病病理及表型的動物模式，成為生命科學領域亟待攻克的難題。

2008年，李曉江、李世華與美國Emory大學合作者，成功建立了世界首個轉基因亨廷頓病猴模型。但其出生後較短時間內死亡，不能傳代，無法達到篩選治療疾病藥物的目的。

為什麼選擇豬作為研究模型 ？

「與非人靈長類動物相比，豬的基因多樣、繁殖周期短、一窩產仔多，便於選育，且容易轉化臨床應用。」賴良學說。他的團隊先後建立了50餘種轉基因和基因打靶克隆豬。

由於聚焦於同一課題，李曉江、李世華找到賴良學，雙方一拍即合。2010年，他們建立出世界首例轉基因亨廷頓病豬模型。令人失望的是，豬模型和猴模型一樣，很快就死了，無法傳代。

這樣的結果令李世華十分困惑，從1993年就專註研究亨廷頓舞蹈病疾病機理的她考慮：「該病是內源性基因突變而造成的，如果直接把此基因改變為突變基因，豬的病理變化是否與病人的病理狀態更接近呢？」

2013年，基因編輯技術被廣泛應用於哺乳動物實驗中，研究團隊大膽嘗試，利用該技術建立亨廷頓基因敲入豬模型。

體細胞核移植

經團隊通力合作，研究人員成功將人突變的亨廷頓基因插入到豬的內源性亨廷頓基因的表達框中，培育出帶有突變基因的新生豬。

亨廷頓疾病模型豬（HD-KI）能模擬病人的病理及行為特徵

觀察5個月後，這些豬表現出類似亨廷頓舞蹈病「舞蹈樣」異常行為，並能將這些病理特徵及異常行為穩定地遺傳給後代。目前已繁殖到第二代。這意味著這一團隊在國際上首次建立了與神經退行性病人突變基因相似的大動物模型。

我國動物模型研究走在世界前列

「豬疾病模型的成功建立，僅是走了第一步，接下來將圍繞此模型開展研究。」李曉江表示，將從去掉缺陷基因治療手段、用幹細胞替代神經細胞治療，以及進行化學藥物篩選三方面進行研究，以儘早將研究成果運用於臨床。

賴良學透露，團隊已經申請了一個關於利用該模型進行幹細胞治療的國家重點課題。

中國科學院院士裴鋼認為，這是我國繼在基因編輯猴、克隆猴研究中取得突破性成果後，科學家在豬的疾病模型研究中取得的又一重大進展，表明我國在大動物模型研究中已走在世界前列，將極大推動我國生物醫藥產業的創新發展。

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文中圖片來自「中國科普博覽」微信公眾號

編輯：劉義陽

審核：管晶晶

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